Untersuchungen zur Synthese von L-Saccharopin (Aminosäuren ; 6)

Abstract

Alkyldesilylierung von N-Trimethylsilyl-5-oxoprolinestern 2 mit 6- bzw. 2-Halogenhexansäureestern 3 bzw. 5 führt in Gegenwart von KF und [18]Krone-6 zu den entsprechenden N-Alkyl-5-oxoprolinestern 4 bzw. 6. Kompetitive Umsetzungen von 2a mit 3 bzw. 5 sowie mit den 2,6-Dihalogenhexansäureestern 7, 8 zeigen eindeutig die höhere Reaktivität der 2-gegenüber den 6-Halogenverbindungen. Alkylierung von 2a mit 6-Brom-2-phthalimidohexansäure-methylester (11) ergibt nach Abspaltung der Phthaloylschutzgruppe und saurer Hydrolyse ein Diastereomerengemisch aus Pyrosaccharopin (13) und Allosaccharopin (14a). - Ausgehend von den enantiomerenreinen 2-Hydroxyglutarsäureestern (2R)-15b und (2S)-15b können über die Triflate 18 durch Umsetzung mit dem Nα-geschützten Lysinester (S)-16b die Ester 14b bzw. 17b hergestellt werden, die nach saurer Hydrolyse enantiomerenreines D-Allosaccharopin [(2R,5'S)-14a] bzw. L-Saccharopin [2S,5'S)-14a] ergeben.

N-Alkyl-5-oxoproline esters 4 or 6 are obtained by alkyl desilylation of N-trimethylsilyl-5-oxoproline esters 2 with 6- or 2-halohexanoates 3, 5 in the presence of KF and [18]crown-6. The higher reactivity of the 2-halo compounds 5 is established from competitive reactions of 2a with 3, 5 or the 2,6-dihalohexanoates 7, 8. Alkylation of 2a with methyl 6-bromo-2-phthalimidohexanoate (11), followed by removal of the phthaloyl group and hydrolysis, yields a mixture of the diastereomers pyrosaccharopine (13) and allosaccharopine (14a). - The optically pure hydroxyglutarates (2R)-15b and (2S)-15b are transformed into the respective triflates 18. These are treated with the Nα-protected lysine ester (S)-16b to give the esters 14b and 17b, which upon acid hydrolysis afford enantiomerically pure D-allosaccharopine (2R,5'S)-14a and L-saccharopine (2S,5'S)-14a.