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Open Access
Photic and non-photic inputs to the suprachiasmatic nucleus of the rat: role of the serotonergic system
(2005) Graff, Caroline; Wollnik, Franziska (Prof. Dr.)
In mammals, circadian rhythms are controlled by a master clock localized in the suprachiasmatic nucleus (SCN) and entrained to 24 h by external cues. These signals are conveyed by three main afferences: the retinohypothalamic tract (RHT), the geniculohypothalamic tract (GHT) and the serotonergic tract. Photic factors during the night, leading to glutamate release from the RHT and c-Fos and clock gene expression in the SCN, induce phase shifts of the locomotor activity rhythm. Non-photic factors during the day generally induce phase advances of the locomotor activity rhythm and involve serotonin (5-HT) release from the serotonergic tract. Photic and non-photic factors can interact and modulate their respective effects. The purpose of my thesis is to better understand the mechanisms underlying these interactions. In the first part of this work, we have investigated the interaction between a photic factor and a non-photic factor on different circadian parameters in mice exposed to a light-dark cycle and fed daily with a diurnal hypocaloric diet (hypocaloric-fed mice). Compared to control animals fed ad libitum, the hypocaloric-fed mice showed phase changes of the locomotor activity, the melatonin secretion and the vasopressin expression rhythms and showed significant phase advances of two clock gene expression. There were also changes of light-induced phase shifts of the locomotor activity rhythm and light-induced clock gene expression in hypocaloric-fed mice. Thus, diurnal hypocaloric feeding is a non-photic factor able to modulate the synchronizing effects of light in the mouse. Lesion of serotonergic afferences to the SCN induces a marked reduction of the phase shifting effects of the diurnal hypocaloric feeding, implicating 5-HT in the neuronal mechanisms underlying these effects. In rats, 5-HT agonists are known to mimic the effect of light on various parameters of the SCN. We thus proposed that 5-HT could play a role in the functional interaction between photic and non-photic factors in the SCN and we thus studied the neuronal mechanisms mediating the photic-like shifting effects of 5-HT in the rat. In the second part of this work, we first tried to localize the 5-HT receptors implicated in these photic-like effects. As serotonergic agonists act directly in the SCN, these receptors can be either presynaptic or postsynaptic. To test the presynaptic hypothesis, we studied the phase shifting effects of a non-specific serotonergic agonist, the quipazine, in animals bearing lesions of either the serotonergic afferences, the GHT or the RHT. Our results implicate the RHT suggesting that the 5-HT receptors involved are localized on terminals of this tract. The possible serotonergic receptor subtype involved in these photic-like effects of 5-HT could be the 5-HT3 receptors since they have been shown in other brain structure to be localized on glutamatergic terminals and to induce glutamate release. Our results obtained with a specific 5-HT3 agonist and a specific 5-HT3 antagonist on several circadian parameters demonstrate the implication of the 5-HT3 receptor in the photic-like resetting effects of quipazine on the locomotor activity rhythm. However, another 5-HT receptor subtype seems to be involved in the induction of c-FOS expression by quipazine. In addition, we found that NMDA receptors, which are activated by glutamate release, participate in the phase advance of the locomotor activity rhythm and in the c-FOS expression in the SCN, induced by quipazine injection. Thus, the resetting effects of 5-HT in rats are mediated by presynaptic 5-HT3 receptors localized on the RHT terminals that trigger glutamate release, thus producing photic-like behavioral shifts.
Open Access
Saisonale Rhythmen und ihre Synchronisation beim Europäischen Feldhamster (Cricetus cricetus)
(2004) Monecke, Stefanie; Wollnik, Franziska (Prof. Dr.)
Das Verbreitungsgebiet des Europäischen Feldhamsters (Cricetus cricetus) erstreckt sich über die gemäßigten Zonen Eurasiens und ist durch dramatische saisonale Veränderungen im Klima, der Vergetation und der Futterverfügbarkeit gekennzeichnet. In Anpassung an diese saisonalen Wechsel zeigen Europäische Feldhamster ausgeprägte saisonale Veränderungen in ihrer Physiologie und im Verhalten. Die Reproduktionszeit ist auf das Frühjahr und den frühen Sommer beschränkt, dagegen werden die harten Bedingungen des Winters durch Winterschlaf umgangen. Außerdem steigt das Körpergewicht in der ersten Jahreshälfte und sinkt nach der Sommersonnenwende. Diese saisonalen Veränderungen haben eine starke endogene Komponente, denn sie bestehen sogar unter konstanten Bedingungen (Canguilhem, 1989), d.h. sie spiegeln wahrscheinlich einen echten circannualen Rhythmus wider. Überdies werden saisonale Veränderungen in zwei circadianen Funktionen, nämlich dem Aktivitätsmuster und der Melatoninsekretion beobachtet. Während des größten Teils des Jahres ist der Aktivitätsrhythmus schwach oder arhythmisch. Hohe Aktivitätslevel und ein präzises -muster werden nur während zwei bis drei Monaten um die Sommersonnenwende beobachtet (Wollnik et al., 1991). Dagegen ist ein Tag-Nacht-Rhythmus in der Melatoninsekretion nur während mittlerer und kurzer Photoperioden feststellbar (Vivien-Roels et al., 1992). Normalerweise unterscheidet sich die Periodenlänge der endogenen circannualen Rhythmen vom annualen Zyklus der Umwelt (weshalb sie circa-annual genannt werden). Deshalb muss die circannuale Uhr wenigstens einmal pro Jahr auf die Oszillation der Umwelt synchronisiert werden. Es ist allgemein anerkannt, dass die jährlichen Veränderungen in der Tageslichtlänge (Photoperiode) das wichtigste Umweltsignal dafür liefern. Dieses Dissertation beschäftigt sich mit der Frage, wie der photoperiodische Synchronisationsmechanismus bei Eurooäischen Feldhamstern funktioniert. Die Synchronisation von jährlichen Rhythmen beim Europäishcen Feldhamster ist das Resultat einer Interaktion zwischen saisonalen Veränderungen in der Photoperiode und saisonalen Veränderungen in der Empfindlichkeit gegenüber der Photoperiode. Eine sensitive Phase für kurze Photoperioden dauert von Mitte Mai bis Mitte Juli, wenn eine Abnahme in der Tageslichtlänge zur Gonadenregression und Abnahme des Körpergewichts führt (Saboureau et al., 1999). Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wird untersucht, ob es eine weitere sensitive Phase für den gegenteiligen Wechsel in der Tageslichtlänge gibt. Die Ergebnisse zeigen die Existenz einer jährlichen sensitiven Phase für lange Photoperioden zwischen Mitte November und März/April. Während dieser sensitiven Phase führt eine Exposition in eine lange Photoperiode (LD16:08) innerhalb von drei Wochen zum Gonadenwachstum. Die Experimente verdeutlichen außerdem, dass Europäische Feldhamster unter natürlichen Bedingungen lange Photoperioden nicht vor Mitte November wahrnehmen können. Dies ist ein wichtiger Unterschied zu anderen Hamster Spezies, bei denen das Gonadenwachstum zu jedem Zeitpunkt der Gonadenregression durch lange Photoperioden stimuliert werden kann. Weitere Experimente zeigten, dass eine Photoperiode von ca. 13h nötig ist, um das Gonadenwachstum zu stimulieren. Unter natürlichen Lichtbedingungen in Stuttgart (48°46'N) wird eine Photoperiode von 13h Anfang April erreicht, was gut zu dem Befund passt, dass der Großteil der Tiere, die unter LDnat gehalten wurden, Ende April voll entwickelte Gonaden hatte. Trotzdem zeigten diese Tiere ein relativ variables Timing der Gonadenentwicklung, was sich von Anfang Januar bis Ende April erstreckt. Dies ist wahrscheinlich das Resultat von zwei Prozessen: erstens einem endogenen Mechanismus, der die Wiederausbildung der Gonaden ohne jegliche Information induziert während die Tiere noch in ihren Winterbauen sind, und zweitens einem direkten stimulierenden Effekt von langen Photoperioden. Der zweite Teil dieser Dissertation untersucht die mögliche Rolle des circadianen Systems bei den Synchronisationsprozessen der circannualen Uhr. Diese Studie liefert die erste detaillierte Analyse der zeitlichen Beziehung zwischen saisonalen Zyklen von Reproduktion und Körpergewicht und saisonalen Veränderungen circadianer Parameter, nämlich der Laufradaktivität und der Exkretion von 6-Sulphatoxymelatonin (aMT6s), bei individuellen Tieren unter natürlichen Lichtbedingungen. Die Ergebnisse zeigen, dass die charakteristischen saisonalen Wechsel im Muster der Laufradaktivität und aMT6s-Exkretion um die Sommersonnenwende, also zwischen Mitte Mai und Mitte Juli, nur schwach mit Veränderungen im reproduktiven Status der Tiere zusammenhängen. Stattdessen korrelieren sie stark mit der Periode des jährlichen Zyklus, in der die Tiere sensitiv auf Kurztaginformationen reagieren (Saboureau et al., 1999) und sie könnten daher einen spezifischen Status des circadianen Schrittmachersystems widerspiegeln.
Open Access
Serotonin und seine lichtähnliche Wirkung im circadianen System der Ratte
(2000) Kalkowski, Andreas; Wollnik, Franziska (Prof. Dr.)
Nach dem derzeitigen Wissen ist bei Säugetieren der Sitz des circadianen Schrittmachers im suprachiasmatischen Nucleus (SCN) lokalisiert. worden. Photische Informationen der Retina erreichen den SCN über eine direkte Projektion, den retinohypothlamischen Trakt und über eine indirekte Projektion mit Ursprung im sogenannten intergeniculate leaflet (IGL), dem geniculohypothalamischen Trakt. Zusätzlich empfängt der SCN einen direkten und indirekten serotonergen Eingang von den Raphe-Kernen, die bei Hamstern die Antwort des SCN auf Licht zu modulieren scheinen, aber vorwiegend an der Verarbeitung nicht-photischer Stimuli beteiligt sind. Im Gegensatz dazu gibt es bei Ratten Hinweise darauf, daß das serotonerge System eine wichtige Rolle bei der Transmission von photischer Information zum SCN spielt. Beispielsweise führen systemische Injektionen des Serotonin-Agonisten Quipazin zu ganz ähnlichen Phasenverschiebungen in der Aktivitätsrhythmik und zu c-Fos Expressionen im SCN, wie sie für Lichtpulse bekannt sind. Weiterhin findet man bei Ratten direkte serotonerge Projektionen zum SCN mit Ursprung sowohl im dorsalen als auch im medialen raphe Nucleus. Daneben findet man bei Ratten auch eine indirekte serotonerge Innervation des SCN, welche über das IGL vermittelt wird. Dies führt zu der Frage, ob Quipazin direkt auf das circadiane System im Bereich des SCN oder indirekt über andere Strukturen wie das IGL oder die raphe Kerne wirkt. Daher wurde zunächst der Effekt von lokalen Quipazininjektionen auf Aktivitätsrhythmik und die c-Fos Expression untersucht. Weiterhin wurde der Effekt des spezifischen 5-HT1A/7 Agonisten 5-Carboxamidotryptamin (5-CT) alleine und in Verbindung mit entweder dem spezifischen Antagonisten Ritanserin (mit hoher Affinität für die 5-HT 2B/2C/7 Rezeptoren) oder dem spezifischen Antagonisten Pindolol (mit hoher Affinität für die 5-HT 1A/1B Rezeptoren) auf das circadiane System untersucht.