Universität Stuttgart
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Item Open Access Calculation of pure substance and mixture viscosities using PCP-SAFT and entropy scaling(Stuttgart : Universität Stuttgart, Institut für Technische Thermodynamik und Thermische Verfahrenstechnik, 2020) Lötgering-Lin, Oliver; Gross, Joachim (Prof. Dr.-Ing.)Item Open Access Phase-space resolved decay rates of driven systems near the transition state(2020) Feldmaier, Matthias; Main, Jörg (Prof. Dr.)Die Bewegung einzelner Atome oder Moleküle bei chemischen Reaktionen lässt sich in vielen Fällen durch klassische Mechanik auf einer Born-Oppenheimer Potentialfläche beschreiben. Hierbei sind die Reaktanten oft durch eine Rang-1 Barriere von den Produkten getrennt. Eine solche Barriere ist durch einen instabilen Freiheitsgrad, die Reaktionskoordinate und eine gegebene Anzahl an stabilen Freiheitsgraden, die orthogonalen Moden, charakterisiert. Eine reagierende Trajektorie wird die Barriere meist in der Sattelregion, d. h. in einer direkten Umgebung des Sattels, überqueren. Diese Region fungiert als Flaschenhals für die Reaktion. Im Rahmen der Theorie der Übergangszustände (engl. transition state theory, TST) können Reaktionsraten über den Fluss reaktiver Trajektorien durch eine nur einmal durchstoßene Trennfläche (engl. dividing surface, DS) berechnet werden. Eine solche Trennfläche ist an der normal hyperbolischen invarianten Mannigfaltigkeit (NHIM) des Sattels verankert und trennt das System in Reaktanten und Produkte. Die NHIM ist dabei ein spezieller Unterraum des vollen Phasenraums und enthält Trajektorien, welche für alle Zeiten an die Sattelregion gebunden sind. Da diese Trajektorien somit weder zur Reaktanten- noch zur Produktseite gehören, bildet die NHIM einen Übergangszustand (engl. transition state, TS) der Reaktion. Für getriebene Systeme ist dieser zeitabhängig. In dieser Arbeit werden anhand eines zweidimensionalen, getriebenen Modellsystems mehrere Methoden zur Berechnung von NHIM und DS im Phasenraum vorgestellt. Basierend auf der Dynamik in einer direkten Umgebung der NHIM werden außerdem verschiedene Ansätze zur Berechnung des zugehörigen Zerfalls der Reaktantenpopulation nahe des TS diskutiert. Anschließend werden die vorgestellten Methoden auf ein realistischeres chemisches Modell angewandt, der getriebenen LiCN <-> LiNC Isomerisationsreaktion. Ein wichtiges Resultat hierbei ist, dass das externe Treiben dieses Systems einen großen Einfluss hat, sowohl auf die Dynamik von Trajektorien in der NHIM, als auch auf den zugehörigen Zerfall der Reaktantenpopulation nahe des TS.Item Open Access Predicting response to immunotherapy in metastatic melanoma by a personalized mathematical model(2020) Tsur, Neta; Morrison, Markus (Prof. Dr.)At present, immune checkpoint inhibitors, such as pembrolizumab, are widely used for the treatment of advanced non resectable melanoma, as they induce more durable responses than other available treatments. However, the overall response rate does not exceed 50%, and prediction of the individual benefit of patients from these therapeutics remains an unmet clinical need. Mathematical models that predict the response of patients with advanced melanoma to immune checkpoint inhibitors can contribute to better informed clinical decisions. The aim of this work was to develop a new personalization algorithm for predicting time to disease progression under pembrolizumab treatment, based on personal mathematical models of patients with advanced melanoma. First, a simple mathematical model was developed for describing the interactions of an advanced melanoma tumor with both the patient’s immune system and the immunotherapeutic drug, pembrolizumab. The local and global dynamics of the treatment-free model was analyzed analytically and numerically. The complete model was then implemented in conjunction with clinical pre-treatment data, in an algorithm which enables prediction of the personal response to the drug. To develop the algorithm, clinical data of 54 patients with advanced melanoma under pembrolizumab were collected retrospectively. In the following, clinical parameters before checkpoint inhibition and in the early course of pembrolizumab treatment were correlated to the mathematical model parameters. Using the algorithm together with the longitudinal tumor burden of each patient, the personal mathematical models were identified and used in simulations to predict the patient’s time to progression. The prediction capacity of the algorithm was validated by the Leave-One-Out cross validation methodology. The results show that zero, one, or two steady states of the treatment-free mathematical model exist in the phase plane, depending on the parameter values of individual patients. Without treatment, the simulated tumors grew uncontrollably. At increased efficacy of the immune system, i.e. due to immunotherapy, two steady states were found, one leading to uncontrollable tumor growth, whereas the other resulted in tumor size stabilization. The model analysis indicates that a sufficient increase in the activation of CD8+ T cells results in stable disease, whereas a significant reduction in T-cell exhaustion, which indirectly promotes CD8+ T cell activity, entails a temporal reduction in the tumor mass, but fails to control disease progression in the long run. Importantly, the initial tumor burden influences the in-treatment dynamics: small tumors responded better to treatment than larger tumors. Among the analyzed clinical parameters, the baseline tumor load, the Breslow tumor thickness, and the status of nodular melanoma were significantly correlated with the activation and exhaustion rates of CD8+ T cells. Using the measurements of these correlates to personalize the mathematical model, the time to progression of individual patients was predicted (Cohen’s κ = 0.489). Comparison of the predicted and clinical time to progression in patients progressing during the follow-up period showed moderate accuracy (R2=0.505). The treatment-free model analysis suggests that disease progression and response to immune checkpoint inhibitors depend on the ratio between activation and exhaustion rates of CD8+ T cells as well as the tumor growth rate. This analysis provides a foundation for the use of computational methods to personalize immunotherapy. Furthermore, the results suggest that a relatively simple mathematical mechanistic model, implemented in a computational algorithm, can be personalized by baseline clinical data before immunotherapy onset. The algorithm, currently yielding moderately accurate predictions of individual patients’ response to pembrolizumab, can be improved by using a larger number of patient files. Validation of the algorithm by an independent clinical dataset will enable its use as a tool for treatment personalization.Item Open Access Resolving heterogeneities in single and multiphase bioreactor systems - Predictive modelling tools towards successful scale-up(2020) Kuschel, Maike; Takors, Ralf (Prof. Dr.-Ing.)Item Open Access Accurate force- and Hessian predictions from neural network potentials(2020) Cooper, April Mae; Kästner, Johannes (Prof. Dr.)Item Open Access Synthesis, structure and reactivity of ionic olefin metathesis catalysts of group VI(2020) Schowner, Roman; Buchmeiser, Michael R. (Prof. Dr.)Die vorliegende Arbeit befasst sich mit dem Design und der Entwicklung neuer Katalysatoren und Katalysatorsysteme für die Olefin Metathese. Der erste Teil der Dissertation behandelt die Erarbeitung eines zweiphasigen, flüssig-flüssig Systems für die Anwendung mit vergleichsweise empfindlichen Molybdän- und Wolfram Alkylidenkomplexen. Dadurch konnten Verunreinigungen der Reaktionsprodukte durch Katalysatorrückstände minimiert werden. Der zweite, wesentliche Aspekt dieser Arbeit ist die Erweiterung der Katalysatorbibliothek der in diesem Arbeitskreis eingeführten Molybdän- und Wolfram Alkyliden NHC Katalysatoren. Durch gezielte Variation der Liganden konnten so eine große Anzahl an Metallkomplexen dargestellt und charakterisiert werden. Diese Verbindungen sollten dazu beitragen, die Anwendungsgebiete der neuen Katalysatorklasse zu erweitern. Daher wurden sie auf ihre Reaktivität gegenüber Olefinen, mit und ohne funktionelle Gruppen, geprüft. Bei diesen Untersuchungen lag auch auf Nebenreaktionen und Zersetzungsprodukten ein Augenmerk.Item Open Access Item Open Access Entwicklung und Bewertung eines Verfahrens zur Herstellung von Fucoxanthin und Eicosapentaensäure mit Phaeodactylum tricornutum(2020) Derwenskus, Felix; Hirth, Thomas (Prof. Dr.)Eicosapentaensäure (EPA), eine essentielle mehrfach ungesättigte Omega-3 Fettsäure, sowie Fucoxanthin, ein sauerstoffhaltiges Carotinoid, besitzen eine Vielzahl gesundheitsfördernder Eigenschaften. Daher finden sie als funktionelle Inhaltsstoffe in vielen Nahrungsmitteln und Kosmetikprodukten Verwendung. Eine vielversprechende Alternative zu den bisher industriell eingesetzten Verfahren zur Gewinnung dieser Wertstoffe aus verschiedenen Organismen - Seefische für EPA und mehrzellige Algen für Fucoxanthin - bietet die simultane Herstellung beider Wertstoffe mit einzelligen Diatomeen. Diese sind durch Photosynthese in der Lage sowohl EPA als auch Fucoxanthin in erheblichen Mengen ausgehend von Licht und Kohlenstoffdioxid zu synthetisieren. Die Herstellung beider Stoffe in industriell genutzten Photobioreaktoren scheitert derzeit jedoch an fehlenden wissenschaftlichen Daten zu geeigneten Produktionsstämmen sowie zur Abhängigkeit des biomassespezifischen Wertstoffgehaltes der Stämme von den zugrundeliegenden Kultivierungsbedingungen. Darüber hinaus mangelt es an skalierbaren Verfahren zur anschließenden Extraktion sowie Separation beider Stoffe aus der entsprechenden Algenbiomasse. Etablierte Verfahren, z.B. zur Extraktion von Lipiden aus Grünalgen, sind wegen der spezies-spezifischen Unterschiede in den vorliegenden Lipidklassen nicht ohne grundlegende Anpassungen auf Diatomeen übertragbar. Derzeit existieren daher weder integrierte Verfahren zur Herstellung von EPA und Fucoxanthin mit Diatomeen, noch existieren ökonomische Daten, welche die Bewertung eines solchen Herstellungsverfahrens ermöglichen würden. Folglich konnten bisher noch keine Herstellkosten ermittelt werden, so dass auch die wesentlichen Kostentreiber für einen zukünftigen Produktionsprozess nicht bekannt sind. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, die genannten Wissenslücken zu schließen und ein integriertes Verfahren zur simultanen Herstellung beider Produkte mit Diatomeen in einem Photobioreaktor zu entwickeln sowie zu bewerten. Hierfür wurde zunächst das Wachstumsverhalten und der biomassespezifische Wertstoffgehalt potentieller Produktionsstämme unter definierten Kultivierungsbedingungen in einem Membranphotobioreaktor analysiert sowie die Kultivierbarkeit der ausgewählten Stämme in einem skalierbaren Flachplatten-Airlift-Photobioreaktor (FPA-PBR) untersucht. Unter zuvor optimierten Kultivierungsbedingungen konnte in einem Repeated-Fed-Batch-Prozess im FPA-PBR für den ausgewählten Stamm Phaeodactylum tricornutum UTEX 640 erstmals gezeigt werden, dass sich bereits auf zellulärer Ebene beschriebene Adaptionsmechanismen von Diatomeen anunterschiedliche Lichtverhältnisse eignen, um den biomassespezifischen Fucoxanthingehalt gezielt auf bis zu 20,5 mg g-1 zu steigern. Der EPA-Gehalt blieb hingegen nahezu konstant, so dass beide Wertstoffe ohne Einschränkungen simultan erzeugt werden können. Des Weiteren zeigen die Ergebnisse, dass im FPA-PBR in Abhängigkeit von der Lichtverfügbarkeit eine volumetrische Fucoxanthinproduktivität von bis zu 22,4 ± 7,6 mg L-1 d-1 erreicht werden kann. Dies stellt die bisher höchste in einem Photobioreaktor erreichte volumetrische Fucoxanthinproduktivität für Mikroalgen dar. Die Gewinnung der beiden Wertstoffe aus der erzeugten P. tricornutum-Biomasse erfolgte mittels Hochdruckflüssigextraktion. Dabei wurden organische Lösungsmittel unter Berücksichtigung legislativer Vorgaben ausgewählt und hinsichtlich der Extraktionsausbeute und der Produktselektivität verglichen. In Abhängigkeit von der jeweiligen Polarität der Lösungsmittel gelang es, beide Produkte in einem einzigen Extraktionsschritt nahezu vollständig als Lipidfraktion zu gewinnen. Dabei konnten die Extraktionstemperatur und die Verweilzeit aufgrund der thermischen Instabilität des Fucoxanthins als kritische Prozessparameter identifiziert werden. Ausgehend von der extrahierten Lipidfraktion wurde ein neuartiges synergetisches Separationsverfahren entwickelt, welches eine einfache Trennung des Fucoxanthins von den enthaltenen Fettsäuren mittels Fällung und Filtration ermöglicht. Das Fucoxanthin konnte dadurch auf bis zu 97 %w/w aufgereinigt werden. Durch eine Skalierung des Extraktions- und Fällungsverfahrens als „Proof-of-Concept“ vom Milliliter- in den Liter-Maßstab war es nachfolgend möglich, ausreichend Probenmaterial für Untersuchungen der funktionellen und ernährungsphysiologischen Eigenschaften der Lipidextrakte und des aufgereinigten Fucoxanthins herzustellen. Die dadurch gewonnenen Erkenntnisse und Daten bilden eine erste Grundlage für die zukünftige Zulassung beider Wertstoffe aus Diatomeen als „Novel Food“. Auf Basis der neuen und optimierten Teilverfahren gelang es, ein vollständiges Herstellungsverfahren für Fucoxanthin und EPA mit Diatomeen zu entwickeln. Folglich konnten erstmals ökonomische Aspekte anhand definierter Produktionsszenarien im Pilot- und Industriemaßstab untersucht werden. Die Ergebnisse zeigen, dass insbesondere der Energieeintrag für die artifizielle Beleuchtung mit 43 bis 50 % der operativen Kosten einen wesentlichen Kostentreiber im Gesamtprozess darstellt. Demzufolge wirken sich die Stromkosten und damit auch der Standort der Anlage entscheidend auf die Produktionskosten aus. Es zeigte sich des Weiteren, dass eine Kostenreduktion durch eine Vergrößerung der Produktionsanlage aufgrund der modularen Bauweise der FPA-PBR nur begrenzt möglich ist und die Wirtschaftlichkeit des Gesamtprozesses in viel höherem Maße vom Fucoxanthin als vom EPA bestimmt wird.Item Open Access Molekulardynamische Simulationen der Laserablation an Aluminium unter Einbeziehung von Plasmaeffekten(2020) Eisfeld, Eugen; Roth, Johannes (Prof. Dr.)Die vorliegende Arbeit widmet sich der Modellierung und Simulation der ultrakurz gepulsten Laserablation am Modellmaterial Aluminium. Das Zweitemperaturmodell, welches das anfängliche thermische Nichtgleichgewicht zwischen den angeregten Elektronen und dem kalten Metallgitter beschreibt wird mit der klassischen Molekulardynamik in einem Hybridansatz gekoppelt. Auf diese Weise wird eine plausible Beschreibung der hierbei stattfindenden, mehrere Zeit- und Längenskalen überspannenden physikalischen Prozesse ermöglicht, ohne auf a priori Annahmen hinsichtlich der metastabilen Phasenübergänge und sonstiger Ablationsmechanismen angewiesen zu sein. Ergänzt wird dieser Ansatz mit unterschiedlichen Modellen für die thermophysikalischen, optischen und Transporteigenschaften des Elektronensystems um einen weiten Temperatur- und Dichtebereich, ausgehend vom kalten Festkörper- bis hin in den heißen Plasmazustand zu berücksichtigen. Das neue Modell wird in das, am ehemaligen Institut für theoretische und angewandte Physik entwickelte Programmpaket IMD implementiert und erweitert den Anwendungsbereich auf Ablations-Simulationen bei hohen Laserintensitäten und Mehrfachpulse. In dieser Arbeit wird es unter anderem dafür eingesetzt, die experimentell beobachtete Sättigung der Ablationseffizienzbei hohen Intensitäten sowie die Abnahme der Abtragstiefe bei Doppelpulsen mit zunehmendem Pulsabstand zu untersuchen. Im Vordergrund steht dabei immer der Vergleich mit dem Experiment. Im Falle von ultrakurzen Pulsen kann eine sehr gute Übereinstimmung mit experimentellen Messungen erzielt werden. Als essentiell erweist sich hierbei das Einbeziehen der verminderten Elektronen-Ionen Stoßfrequenz beim allmählichen Übergang in den Plasmazustand sowie eine vollständig wellenoptische Behandlung der Licht-Materie-Wechselwirkung. Für Pulsdauern oberhalb von 1 ps führt eine Erweiterung des Modells zur Berücksichtigung des ballistischen Transports angeregter Elektronen, sowie deren verzögerte Thermalisierung zu zuverlässigen Vorhersagen der Abtragstiefen. Auf Grundlage der Simulationen sowie simpler thermodynamischer Überlegungen werden Kriterien, in Form von Schwellenwerten für die isochore Temperaturzunahme formuliert, die eine systematische Kategorisierung der unterschiedlichen Ablationsmechanismen erlauben. In diesem Zusammenhang kann ferner festgestellt werden, dass die Phasenexplosion entgegen der Behauptung einiger Autoren, eine Besonderheit der ultrakurzen Laserablation ist. Bei Pulsdauern im Bereich einiger Pikosekunden hingegen wird festgestellt, dass die Ablation hauptsächlich auf einem Mechanismus beruht, der in der Literatur als Fragmentierung bekannt ist.Item Open Access TAL1 und miR-17-92 bilden eine regulatorische Schleife in der Hämatopoese(2020) Meyer, Annekarin; Lausen, Jörn (Prof. Dr.)