Universität Stuttgart
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Item Open Access Genexpressionsprofile follikulärer Lymphome und ihre prognostische Relevanz(2016) Staiger, Annette M.; Scheurich, Peter (Prof. Dr.)Das Follikuläre Lymphom (FL), ein indolentes B-Zell Non-Hodgkin Lymphom, hat einen heterogenen klinischen Verlauf. Einige Patienten sterben nur wenige Monate nach Diagnosestellung, während andere bis zu 20 Jahre überleben. Wichtig für die Therapieentscheidung, die von „watch and wait“ über Strahlentherapien, kombinierte Chemotherapien bis hin zur autologen und allogenen Stammzelltransplantation reicht, ist daher eine möglichst exakte Einschätzung der Prognose. Um diese Einschätzung vornehmen zu können, wurde anhand verschiedener klinischer Parameter der „Follicular Lymphoma International Prognostic Index“ (FLIPI) entwickelt. Für die Wahl der Therapie wird jedoch bis heute nur die klinische Stadieneinteilung, basierend auf der Ann Arbor-Klassfikation, herangezogen. Während in den frühen Stadien ein kuratives Therapieziel besteht, wird in den fortgeschrittenen Stadien ein zytoreduktives, palliatives Ziel verfolgt. Neben klinischen Parametern konnten innerhalb des letzten Jahrzehnts molekularbiologische Parameter mit der Prognose des FL assoziiert werden. Mittels Genexpressionsanalysen wurde die Immune Response Signatur entwickelt, die eine erfolgreiche Risikostratifizierung für das FL beschreibt. Diese Signatur konnte bisher jedoch nicht bestätigt werden und erfordert den Einsatz von Frischgewebe, das im diagnostischen Alltag im Normalfall allerdings nicht zur Verfügung steht. Eine Genexpressions-basierte Risikostratifizierung des FL, die auch an Formalin-fixiertem Paraffin-eingebetteten (FFPE) Gewebe durchführbar ist, ist daher von größtem Interesse. Mit der NanoString®-Plattform steht eine Technologie zur Verfügung, die eine sehr sensitive, reproduzierbare Analyse von gezielt ausgewählten Genen an FFPE-Gewebe ermöglicht. Für die vorliegende Studie wurden 184 Kandidatengene ausgewählt, die bereits mit der Prognose (einschließlich der Gene der Immune Response Signatur) und Progression im FL assoziiert beschrieben wurden. Für die Analyse stand FFPE-Gewebe von Patienten zur Verfügung, die im Rahmen der prospektiven, randomisierten Therapiestudien der Deutschen Lymphomstudien (GLSG) behandelt wurden. Diese Kohorten zeichnen sich durch große Fallzahlen (frühe, lokalisierte Stadien (n = 255), fortgeschrittene, systemische Stadien (GLSG1996, 2000: n = 1223)), ein einheitliches Behandlungsregime und eine präzise Dokumentation der klinischen Daten aus. Nach erfolgreicher Etablierung der NanoString®-Technologie wurde die Genexpression der ausgewählten Kandidatengenen in insgesamt 870 verfügbaren Fällen der GLSG-Therapiestudien gemessen und statistisch ausgewertet. Eine prognostisch relevante Gensignatur konnte bei Patienten mit fortgeschrittenen FL nicht etabliert werden. Außerdem konnte auch die bereits beschriebene Immune Response Signatur nicht bestätigt werden. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass sich die Genexpression von FL in frühen und fortgeschrittenen Stadien signifikant unterscheidet. Mittels logistischer Regressionsmodelle konnten zwei Signaturen generiert werden, die eine präzise Vorhersage des Stadiums ermöglichen. Von besonderem Interesse hierbei ist, dass sowohl innerhalb der frühen Stadien Fälle mit einer Signatur gemäß der fortgeschrittenen Stadien als auch in den fortgeschrittenen Stadien Fälle mit einer Signatur gemäß der frühen Stadien identifiziert werden konnten. Die Fälle der fortgeschrittenen Stadien mit einer Signatur gemäß früher Stadien weisen signifikant weniger betroffene Lymphknoten auf. Des Weiteren ist bei diesen Patienten die Zeit bis zum Therapieversagen bzw. das Gesamtüberleben deutlich verlängert. Da in frühen Stadien der FL-Erkrankung ein kurativer Therapieansatz besteht, könnte die über diese Signaturen identifizierte Patientengruppe von einem kurativen Behandlungsansatz (in der Regel eine Radiotherapie) profitieren.