Thermokinetic modeling and model reduction of reaction networks

Abstract

This work introduces the thermokinetic modeling formalism (TKM). TKM is a framework for thermodynamically consistent, kinetic modeling and model reduction of biochemical reaction networks.

Kinetic models describe the dynamics of the concentrations and fluxes in a biochemical reaction network by means of the network stoichiometry and the kinetic rate equations. The laws of thermodynamics constrain the possible dynamics of reaction networks and thus constrain physically feasible kinetic models. Especially for large networks, as they are considered in computational systems biology, finding thermodynamically consistent parameters can be difficult.

TKM is a convenient and user-friendly formalism to build thermodynamically consistent kinetic models. The TKM formalism is based on thermokinetic potentials of compounds and thermokinetic forces of reactions. These quantities are derived from chemical potentials and Gibbs reaction energies. In the case of ideal dilute solutions, thermokinetic potentials are proportional to the corresponding concentrations. The constant proportionality factors are the thermokinetic capacities of the compounds. In the case of mass-action kinetics, the thermokinetic forces and the reaction fluxes are proportional: The constant proportionality factors are the thermokinetic resistances of the reactions. Non-ideal solutions or complex kinetics lead to non-constant, state-dependent capacities and resistances. Each model described by capacities and resistances is thermodynamically consistent and structurally fulfills the Wegscheider conditions. In addition, each thermodynamically consistent, kinetic model can be expressed by capacities and resistances. Thus, the use of these quantities provides a simple and comprehensive way for thermodynamically consistent modeling.

If a thermokinetic model fulfills certain conditions, the model size can be reduced by suited transformation and reduction steps. In particular, the model size can be reduced if the model contains conservation relations or stoichiometric cycles. Further, a reduction is possible if resistances or capacities have a value of zero. Capacities of zero correspond to quasi-stationary compounds and resistances of zero correspond to reactions in rapid equilibrium. Due to the formal structure of thermokinetic models, model reduction based on the rapid equilibrium assumption is particularly simple. It can be easily applied to reaction rules as they are used to describe protein-protein interaction networks with inherent combinatorial complexity.

Thermokinetic models can be depicted in a diagram as a connection of basic network elements representing the compounds and reactions. Several model reduction methods can be formulated as graphical rules, which allow for a simple and intuitive reduction of the model size.

The TKM formalism is used to model the oxygen response of the bacterium Escherichia coli, which is strongly determined by thermodynamic constraints. In order to restrict the model to the relevant parameters and dynamics, model reduction techniques are applied. The model is able to explain the measured metabolic fluxes and concentrations in the wild type and a regulatory mutant in dependence of the oxygen availability. This example also shows that TKM is useful for modeling large networks.

TKM unifies thermodynamic and kinetic approaches for the modeling of biochemical reaction networks in a natural and formally appealing way. In particular, it introduces thermodynamic flow-force relationships into kinetic modeling. In this way, TKM guarantees the thermodynamic consistency of the model equations. In the conventional kinetic modeling approach, the kinetic parameters are formally attributed to reactions but not compounds. However, the equilibrium constants that, in the conventional modeling approach, are ratios of kinetic parameters are solely determined by the thermodynamic properties of the compounds. This finally may lead to kinetic models violating thermodynamic constraints unless the Wegscheider conditions are explicitly considered. TKM clearly distinguishes between the thermodynamic parameters, the capacities, and the kinetic parameters, the resistances. Thus, TKM provides a thermodynamically consistent parameterization of kinetic models. TKM also provides thermodynamically consistent and conveniently usable model reduction methods. Altogether, TKM strongly simplifies the mathematical modeling of complex biochemical networks.

Diese Arbeit führt den thermokinetischen Modellierungsformalismus (TKM) ein. TKM stellt eine umfassende Gruppe von Methoden zur thermodynamisch konsistenten Modellierung und Modellreduktion biochemischer Reaktionsnetzwerke dar.

Kinetische Modelle beschreiben die Dynamik von Konzentrationen und Flüssen in biochemischen Reaktionsnetzwerken auf Grundlage der Netzwerkstöchiometrie und der kinetischen Ratengleichungen. Die Gesetze der Thermodynamik beschränken die mögliche Dynamik von Reaktionsnetzwerken und damit auch physikalisch sinnvolle kinetische Modelle. Insbesondere für große Netzwerke, wie sie in der Systembiologie untersucht werden, ist die thermodynamisch konsistente Parametrisierung schwierig.

TKM ist eine benutzerfreundliche Methode zur Erstellung thermodynamisch konsistenter Modelle. Der TKM-Formalismus basiert auf thermokinetischen Potenzialen von Stoffen und thermokinetischen Kräften von Reaktionen. Diese Größen sind von chemischen Potenzialen und Gibbs-Reaktionsenergien abgeleitet. Im Fall von verdünnten, idealen Mischungen sind die thermokinetischen Potenziale proportional zu den entsprechenden Konzentrationen. Die konstanten Proportionalitätsfaktoren sind die thermokinetischen Kapazitäten der Stoffe. Im Fall von Massenwirkungskinetiken sind die thermokinetischen Kräfte und die jeweiligen Reaktionsflüsse proportional. Die konstanten Proportionalitätsfaktoren sind die thermokinetischen Widerstände der Reaktionen. Nicht-ideale Mischungen oder komplexe Kinetiken führen zu nicht-konstanten, zustandsabhängigen Kapazitäten und Widerständen. Jedes mit Kapazitäten und Widerständen formulierte Modell ist thermodynamisch konsistent und erfüllt strukturell die Wegscheiderbedingungen. Weiterhin kann jedes thermodynamisch konsistente, kinetische Modell in Abhängigkeit von Kapazitäten und Widerständen ausgedrückt werden. Die Verwendung dieser Größen stellt eine einfache und umfassende Möglichkeit zur thermodynamisch konsistenten Modellierung dar.

Wenn ein thermokinetisches Modell bestimmte Bedingungen erfüllt, kann die Modellgröße durch entsprechende Transformations- und Reduktionsschritte verringert werden. Insbesondere kann die Modellgröße reduziert werden, wenn das Modell Erhaltungsbeziehungen oder stöchiometrische Zyklen enthält. Weiterhin ist eine Reduktion möglich, wenn Widerstände oder Kapazitäten den Wert Null annehmen. Kapazitäten vom Wert Null beschreiben quasistationäre Stoffe und Widerstände vom Wert Null beschreiben Reaktionen im schnellen Gleichgewicht. Aufgrund der formalen Struktur thermokinetischer Modelle ist die auf der Annahme eines schnellen Gleichgewichts basierende Modellreduktion besonders einfach anwendbar. Sie kann auch auf Reaktionsregeln angewandt werden, wie sie zur Beschreibung von Protein-Protein-Interaktionsnetzwerken mit inhärenter kombinatorischer Komplexität eingesetzt werden.

Thermokinetische Modelle können als Verschaltung einfacher Netzwerkelemente, die Stoffe und Reaktionen beschreiben, dargestellt werden. Einige Modellreduktionsmethoden können als grafische Regeln, die eine einfache und intuitive Modellreduktion erlauben, formuliert werden.

Der TKM-Formalismus wird zur Modellierung der Sauerstoffantwort des Bakteriums Escherichia coli, die stark durch thermodynamische Beschränkungen bestimmt wird, eingesetzt. Um das Modell auf die relevanten Parameter und die relevante Dynamik zu beschränken, werden Modellreduktionsmethoden eingesetzt. Das Modell beschreibt gemessene metabolische Flüsse und Konzentrationen im Wildtyp und in einer regulatorischen Mutante. Dieses Beispiel zeigt zudem die Nützlichkeit von TKM für die Modellierung großer Netzwerke.

TKM verbindet thermodynamische und kinetische Ansätze zur Modellierung biochemischer Reaktionsnetzwerke in einer natürlichen und formal ansprechenden Art. Insbesondere führt TKM thermodynamische Fluss-Kraft-Beziehungen in die kinetische Modellierung ein. Auf dieser Weise garantiert TKM die thermodynamische Konsistenz der Modellgleichungen. Im konventionellen Modellierungsformalismus werden alle kinetischen Parameter als Eigenschaften der Reaktionen behandelt. Die Gleichgewichtskonstanten, die im konventionellen Modellierungsformalismus Verhältnisse von kinetischen Parametern darstellen, sind jedoch vollständig durch die thermodynamischen Eigenschaften der Reaktionspartner bestimmt. Wenn die Wegscheiderbedingungen nicht explizit beachtet werden, kann dies zu kinetischen Modellen führen, die thermodynamische Gesetze verletzen. TKM unterscheidet klar zwischen den thermodynamischen Parametern (den Kapazitäten) und den kinetischen Parametern (den Widerständen). Damit stellt TKM eine thermodynamisch konsistente Parametrisierung kinetischer Modelle zur Verfügung. Weiterhin bietet TKM Möglichkeiten zur einfachen und thermodynamisch konsistenten Modellreduktion. Damit vereinfacht TKM die thermodynamisch konsistente mathematische Modellierung und Modellreduktion komplexer biochemischer Netzwerke.