Mathematical modeling and numerical simulations of the extrinsic pro-apoptotic signaling pathway

Abstract

Apoptosis is a special form of programmed cell death and plays an important role in cancer research, for instance. An essential part of the apoptotic process is the extrinsic signaling pathway, which is initiated at the cellular membrane by active ligand-receptor clusters. The activation of special proteins, so-called caspases, starts a caspase cascade, a reaction network of diverse caspase types, that finally results in the death of the cell. The extrinsic signaling pathway can simply be separated into two components: on the one hand, the formation of ligand-receptor clusters on the cellular membrane which act as stimulus of the signaling pathway, and on the other hand, the intracellular reaction network where diverse caspase types are involved in. In this thesis, mathematical models for these two processes are introduced and analyzed. According to the structure of the signaling pathway, the thesis is separated into two parts:

1) In the first part of the thesis, we introduce a spatially extended reaction-diffusion model for the reaction network with diverse caspase types. First, we show that the system has one unstable and two asymptotically stable, spatially homogeneous, stationary solutions. Moreover, we prove that the reaction-diffusion system admits a bounded invariant region that guarantees the boundedness of the solution for all time. After the analytic part of the first chapter, we proceed with a numerical analysis of the reaction-diffusion system. The numerical simulation shows that the diffusion rapidly balances the caspase concentration and that the behavior of the system is subsequently described by the reaction kinetics. We use this fact for the investigation of the long-time behavior of the reaction-diffusion system and split the simulation into two steps. With numerical simulations, we show that the system is switch-like concerning the initial condition with the outputs "cell death" or "cell survival". A typical structure of solutions of bistable reaction-diffusion systems is a traveling wave. Solving the initial value problem numerically presents traveling wave solutions, and we determine their velocity and direction of travel. However, traveling wave solutions only exist on a large spatial scale.

2) In the second part of the thesis, we introduce a particle model for the motion of the receptors and ligands on the cell membrane in order to investigate the formation of ligand-receptor clusters. The motion of the particles is random and modeled as a Brownian motion. Additionally, we take into account the interaction between the ligands and receptors and derive stochastic differential equations for the translation and rotation of the particles. Since we consider a huge amount of receptors and ligands, we obtain a high-dimensional system of stochastic differential equations which are nonlinearly coupled by the mutual interaction of the particles. The flexible form of the particle model enables the comparison of different biological hypotheses concerning the binding behavior of the receptors. Due to the high complexity of the simulation, the algorithms implemented in the computer language C are mapped to GPGPU architectures in order to parallelize the computation of the interactions. This enables us to perform simulations for various particle configurations and compare the results concerning the formation of signal competent cluster units. In order to analyze large ligand-receptor clusters and especially their structure, we apply the visualization-tool cellVis.

Apoptose ist eine spezielle Form des programmierten Zelltods und spielt zum Beispiel in der Krebsforschung eine bedeutende Rolle. Wesentlicher Bestandteil des apoptotischen Prozesses ist der extrinsische Signalweg, der an der Zellmembran durch aktive Ligand-Rezeptor-Cluster initiiert wird. Die Aktivierung spezieller Proteine, sogenannte Caspasen, setzt eine Caspase-Kaskade, ein Reaktionsnetzwerk diverser Caspase-Typen, in Gang, was letztlich zum Zelltod führt. Der extrinsische Signalweg kann vereinfacht in zwei Komponenten aufgeteilt werden: zum einen das Bilden von Ligand-Rezeptor-Cluster auf der Zellmembran, welche als Stimulus des Signalweges fungieren, zum anderen das intrazelluläre Reaktionsnetzwerk, in welchem diverse Caspasen involviert sind. In dieser Arbeit wurden mathematische Modelle dieser beiden Prozesse eingeführt und analysiert. Entsprechend der Struktur des Signalweges gliedert sich die Arbeit in zwei Teile:

1) Im ersten Teil der Dissertation wird ein räumliches Reaktions-Diffusions-Modell für das Reaktionsnetzwerk der diversen Caspase-Typen eingeführt. Zunächst wird gezeigt, dass das System eine instabile und zwei asymptotisch stabile, räumlich homogene, stationäre Lösungen besitzt. Darüber hinaus wird gezeigt, dass das Reaktions-Diffusions-System eine positive invariante Region zulässt, wodurch die Beschränktheit der Lösung für alle Zeiten gewährleistet ist. Dem analytischen Teil des ersten Kapitels schließt sich eine numerische Analyse des Reaktions-Diffusions-Systems an. Die numerische Simulationen zeigen, dass die Diffusion die Caspase-Konzentrationen auf einer sehr kurzen Zeitskala glättet und anschließend das Verhalten des Systems durch die Reaktionskinetik bestimmt wird. Bei der Untersuchung des Langzeitverhaltens des Reaktions-Diffusions-Systems wird diese Erkenntnis ausgenutzt und die Simulation entsprechend in zwei Schritte zerlegt. Mit numerischen Simulationen kann dann gezeigt werden, dass das System schalter-artig bezüglich der Anfangsbedingung mit den Ausgängen "Zelltod" und "Zellüberleben" ist. Eine typische Struktur der Lösung von bistabilen Reaktions-Diffusions-Systemen ist die wandernde Welle. Durch das numerische Lösen des Anfangswertproblems konnten solche Lösungsstrukturen gefunden und die Laufrichtung und Geschwindigkeit der wandernden Welle bestimmt werden. Diese existieren jedoch nur auf einer großen Ortsskala.

2) Im zweiten Teil der Dissertation wird ein Partikelmodel für die Bewegung der Rezeptoren und Liganden auf der Zellmembran eingeführt, um das Bilden von Ligand-Rezeptor-Cluster zu untersuchen. Die Bewegung der Partikel ist stochastisch und wird mit einer Brownschen Bewegung modelliert. Zusätzlich berücksichtigen wir Wechselwirkungen zwischen den Partikeln und leiten stochastische Differentialgleichungen für die Translation und die Rotation eines Partilels her. Da wir eine große Anzahl an Rezeptoren und Liganden betrachten, erhalten wir ein hochdimensionales System von stochastischen Differentialgleichungen, die über die gegenseitige Wechselwirkung gekoppelt sind. Durch die flexible Form des Modells lassen sich unterschiedliche biologische Hypothesen hinsichtlich des Bindungsverhaltens der Rezeptoren vergleichen. Aufgrund der hohen Komplexität der Simulation wurde der C-Algorithmus auf eine GPGPU-Architektur abgebildet, um die Berechnung der Wechselwirkungen zu parallelisieren. Dadurch konnten Simulationen für verschiedene Partikelkonfigurationen durchgeführt werden und die Resultate hinsichtlich der Bildung signal-kompetenter Einheiten verglichen werden. Um größere Ligand-Rezeptor-Cluster und insbesondere deren Struktur analysieren zu können, wurde das Visualisierungs-Tool cellVis verwendet.