Interactive visual analysis of biomolecular simulations

Abstract

Molecular dynamics simulations can give detailed insights into the properties of biomolecules on an atomistic level. Improvements in the domain of simulation codes as well as of the available hardware enable the simulation of invariably more complex molecular processes. Molecular simulation is therefore often described as a “computational microscope” that makes it possible to run experiments virtually and thus gain insights into the function of proteins and other biomolecules. Although molecular dynamics simulations have inherent restrictions, the results can partially be obtained more reproducible, reliable, and safely than using wet lab experiments. The scope of application ranges from fundamental questions like the formation of protein conformations or the effect of mutations to complex analyses like synthesis rates of biodiesel in biotechnology or drug binding in medicine. Visualization of the simulation results is an essential part of the interpretation of these virtual experiments. It is so to say the ocular of the computational microscope, which makes the data visible. Interactive visualization facilitates making discoveries, since it fosters an exploratory visual analysis of the data. Molecular models tailored to specific problems illustrate the particular properties of the visualized biomolecules. Examples are abstract representations that show the functional structure of a protein, or molecular surfaces that depict the contact surface between a molecule and a solvent. Available visualization techniques are, however, often not efficient enough to ensure an interactive exploration of large, dynamic data. A more comprehensive analysis that goes beyond this direct visualization of the simulation data is attained through feature extractions, which are executed as part of the visualization. Here, derived features of the simulated biomolecules like potential binding sites for reactants are extracted from the raw data, that is, the positions and elements of the atoms. Similar to the existing visualization techniques, previous analysis methods are in most cases not applicable in real-time and, thus, restricted to static data like single time steps of a simulation. For simulation data, however, processes that extend over a period of time can be of particular interest, for example conformational changes of a protein. Since the available feature extraction methods are not applicable in real-time, the results have to be precomputed for all time steps. Parameter changes imply a costly recalculation for the whole simulation. Hence, an exploratory visual analysis requires new methods that can be applied interactively to dynamic data. In this work, various methods that support the interactive visual analysis of biomolecular processes are introduced and discussed. The presented GPU-accelerated methods are parameterizable in real-time by the user and enable an exploratory analysis on current desktop computers. The basis for a visual exploration is the interactive visualization of complex molecular models for large, dynamic data sets without resorting to precomputed data. Consequently, this allows the user to switch between different representations without delay, which could otherwise disrupt and impair the analysis process. Hence, the user can analyze the dynamics of the simulated biomolecules. To facilitate the visual analysis, several real-time rendering methods have been developed and introduced, which for example enhance depth perception or provide a clearer, less cluttered depiction using non-photorealistic rendering. Based on these techniques, analysis methods and tools have been developed that extract complex properties of the simulated molecules. An example is the detection of cavities and channels, which play an essential role for the function of proteins. This enables analyzing the accessibility of binding sites for reactants, which can trigger an enzymatic reaction, or the permeability of a channel protein for a certain species of solvent molecules. Since the visual analysis of the simulation data is fully interactive, it supports the user not only in verifying existing hypotheses about the properties of the biomolecules but also allows for unexpected findings. Experts from the field of biochemistry have for example been able to find a channel to the binding site of a protein that did not agree with the predicted one. The combination of various analysis methods allows for a comprehensive, consistently interactive, exploratory visual analysis of biomolecular simulations, which gives users detailed insights into the data in real-time and fosters the discovery of new, unanticipated phenomena.

Molekulardynamik-Simulationen können weitreichende Einblicke in die Funktionsweise von Biomolekülen auf atomarer Ebene geben. Fortschritte sowohl auf dem Gebiet der Simulationsprogramme als auch der verfügbaren Hardware sorgen dafür, dass immer komplexere molekulare Vorgänge simuliert werden können. Molekulare Simulation wird deshalb oft als “Computer-Mikroskop” bezeichnet, das es ermöglicht, Experimente virtuell durchzuführen und somit Einblicke in die Funktionsweise von Proteinen und anderen Biomolekülen zu gewinnen. Zwar sind Molekulardynamik-Simulationen methodenbedingten Einschränkungen unterworfen, aber trotzdem können die Ergebnisse zum Teil einfacher reproduzierbar und sicherer zur Verfügung gestellt werden als durch Labor-Experimente. Das Anwendungsgebiet reicht von grundlegenden Fragen wie der Bildung von Protein-Konformationen und der Auswirkung von Mutationen bis hin zu komplexen Untersuchungen wie Synthetisierungsraten von Biodiesel in der Bio-Verfahrenstechnik und Wirkstoffbindung in der Medizin. Die Visualisierung der Simulationsergebnisse ist ein wichtiger Teil der Auswertung dieser virtuellen Experimente. Sie ist sozusagen das Okular des Computer-Mikroskops, welches die Daten sichtbar macht. Interaktive Visualisierung fördert den Erkenntnisgewinn, da sie eine explorative visuelle Analyse der Daten ermöglicht. Auf die Problemstellung zugeschnittene Molekülmodelle erlauben es, bestimmte Eigenschaften der visualisierten Biomoleküle hervorzuheben. Beispiele hierfür sind abstrakte Darstellungen, welche die funktionale Struktur eines Proteins zeigen, oder Moleküloberflächen, welche die Kontaktfläche zwischen dem Molekül und einem Lösungsmittel abbilden. Verfügbare Visualisierungsmethoden sind jedoch oft nicht effizient genug, um eine interaktive Exploration großer, dynamischer Daten zu gewährleisten. Neben der direkten Darstellung der Rohdaten aus der Simulation ermöglichen Merkmalsextraktionen, welche im Rahmen der Visualisierung durchgeführt werden, eine umfassendere visuelle Analyse. Hierbei werden aus den Rohdaten, d.h. den Positionen der Atome und ihrem Element, abgeleitete Eigenschaften der simulierten Biomoleküle extrahiert, beispielsweise potentielle Bindungsstellen für Reaktionspartner. Bisherige Methoden sind meist nicht echtzeitfähig und deshalb auf statische Daten begrenzt, z. B. einzelne Zeitschritte einer Simulation. In Simulationsdaten sind jedoch insbesondere Vorgänge von Interesse, die sich über einen Zeitraum erstrecken, beispielsweise Konformationsänderungen eines Proteins. Da die verfügbaren Merkmalsextraktionen nicht echtzeitfähig sind, müssen die Ergebnisse für alle Zeitschritte vorberechnet werden. Parameteränderungen ziehen eine aufwändige Neuberechnung für die komplette Simulation nach sich. Zur explorativen visuellen Analyse werden deshalb neue Methoden benötigt, welche interaktiv auf dynamische Daten angewendet werden können. In dieser Arbeit werden verschiedene Verfahren zur interaktiven visuellen Analyse biomolekularer Vorgänge vorgestellt und diskutiert. Die beschriebenen Methoden ermöglichen eine explorative Analyse, welche vom Benutzer parametrierbar ist. Ein wichtiger Faktor ist die Berechnung in Echtzeit auf aktuellen Desktop-Rechnern. Dies erlaubt es dem Benutzer, zwischen verschiedenen Darstellungen zu wechseln ohne Wartezeiten in Kauf nehmen zu müssen, welche die Analyse unterbrechen und beeinträchtigen könnten. Die interaktive Visualisierung komplexer Molekülmodelle für große, dynamische Datensätze ohne Vorberechnungen bildet die Grundlage für die visuelle Exploration. Dies erfordert optimierte Algorithmen und die effiziente Ausnutzung der verfügbaren Hardware, beispielsweise die Auslagerung parallelisierbarer Berechnungen auf die Graphikkarte. Der Benutzer kann somit die Dynamik der simulierten Biomoleküle auswerten. Zur Erleichterung der visuellen Analyse wurden verschiedene Echtzeit-Rendering-Methoden entwickelt und eingesetzt, welche beispielsweise die Tiefenwahrnehmung verbessern oder durch nicht-photorealistisches Rendering eine klarere, weniger überladene Darstellung erreichen. Aufbauend auf diesen Techniken wurden Analysemethoden und -werkzeuge entwickelt, welche komplexe Eigenschaften der simulierten Moleküle extrahieren. Ein Beispiel hierfür ist das Auffinden von Hohlräumen und Kanälen in Proteinen, welche eine wichtige Rolle für die Funktion spielen. Dies erlaubt die Analyse der Zugänglichkeit von Bindungsstellen für Reaktionspartner, welche eine enzymatische Reaktion auslösen können, oder der Permeabilität eines Kanalproteins für eine bestimmte Spezies von Lösungsmittelmolekülen. Auch bei der Analyse stand die interaktive Merkmalsextraktion mittels GPU-beschleunigter Algorithmen im Vordergrund. Die dadurch mögliche visuelle Analyse der Simulationsdaten unterstützt den Benutzer nicht nur bei der Verifikation bestehender Thesen zum Verhalten der Biomoleküle. So konnten Anwender aus dem Bereich der Biochemie mit der oben erwähnten Analysemethode beispielsweise einen Kanal zur Bindungsstelle eines Proteins finden, welcher nicht den Vorhersagen entsprach. Die Kombination der verschiedenen Methoden erlaubt eine umfassende, konsequent interaktive, explorative visuelle Analyse biomolekularer Simulationen, welche den Anwendern detaillierte Einblicke in die Daten in Echtzeit ermöglicht und die Entdeckung neuer, unerwarteter Phänomene fördert.