Stereoselektive CC-Verknüpfung mit Nitronaten und Nitronen - Synthese von Acosamin und Iminopolyolen

Abstract

In der Tumortherapie werden häufig Daunorubicin und Doxorubicin aus der Gruppe der Anthracyclin-Antibiotika eingesetzt. Beide wirken allerdings auch kardiotoxisch. Wird deren Glycon-Bestandteil Daunosamin durch das 4-Epimere Acosamin 46 ersetzt (Epirubicin), nimmt die Kardiotoxizität bei gleichbleibender Wirksamkeit drastisch ab. Als einfache Synthese zu N,O-Diacetyl-L-acosamin 46 bot sich die Nitroaldol-Addition (Henry-Reaktion) an, d. h. die basenkatalysierte Addition von Nitropanal (als Acetal) an (S)-Lactaldehyd. Diese Reaktion wurde in unserem Arbeitskreis systematisch untersucht (mit Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat als Katalysator). Ebenfalls wurden Additionen von chiralen Nitroverbindungen an optisch aktive Aldehyde untersucht. Durch Verwendung eines Chloraldehydes konnte der a-Mannosidase-Inhibitor 'DIM' 3 aufgebaut werden. In der Literatur sind Additionen von Nitronaten an Nitrone kaum beschrieben. Chirale Bausteine wurden bisher nicht eingesetzt. Durch stereoselektive Addition von Nitronaten an offenkettige und cyclische Nitrone gelang ein neuer Zugang zu Diamino-Verbindungen als potentiellen Glycosidase-Inhibitoren.

As an easy access to N,O-diacetyl-l-acosamine the nitroaldol addition of nitropropanal dimethylacetal on O-methoxymethyl-l-lactaldehyd was used as key step. The temperature and solvent dependence of the nitroaldol addition was studied using tetrabutylammonium fluoride as catalyst. Further additions of chiral alpha-oxy-nitronates were investigated. Among others the alpha-mannosidase inhibitor DIM was synthesized. As a new access to 1,2-diamino compounds the addition of nitronates on optically active nitrones was investigated. This strategy provided a versatile access to biological active amino iminopolyols.