F. Effenberger, U. Stelzer 779 Enzym-katalysierte Reaktionen, 1 5[11 Darstellung von (R)-2-(Sulfonyloxy)nitrilen und ihre Reaktionen mit Acetaten - Konfigurationsumkehr optisch aktiver CyanhydrineI2] Franz Effenberger" und Uwe Stelzerf3' Institut fur Organische Chemie, Universitat Stuttgart, Pfaffenwaldring 55, W-7000 Stuttgart 80 Eingegangen am 18. September 1992 Key Words: (R)-2-(Sulfonyloxy)nitriles, synthesis of, reaction with alkali acetates / (S)-Cyanohydrin acetates, synthesis of / Nitriles Enzyme-Catalyzed Reactions, 15r11. - Preparation of (R)-2-(Sulfonyloxy)nitriles and Their Reactions with Acetates - Inversion of the Configuration of Optically Active Cyanohydrins 2-(Sulfony1oxy)nitriles (R)-6,?,8 are obtained in high optical purity from the respective cyanohydrins (R)-2 by sulfonylation with methanesulfonyl chloride (3), toluenesulfonyl chloride (4), and trifluoromethanesulfonic anhydride (5), respectively. In contrast to the aliphatic (sulfony1oxy)nitriles (R)-6,7,8a - e, the benzylic-type mandelic acid derivatives (R)-?,8f are unstable at higher temperature. The 2-(sulfony1oxy)nitriles (R)- 6,7,8a - e react a t room temperature with alkali acetates in a typical SN2 manner to give the cyanohydrin acetates (S)-9 in high optical purity. Under these reaction conditions, however, the mandelic-type compounds (R)-7,8f partly racemize and de- compose. By hydrolysis of the acetates (S)-9, (S)-cyanohydrins (S)-2 of aliphatic aldehydes are easily available. Optisch aktive Cyanhydrine sind, insbesondere durch die mit Oxynitrilasen katalysierte Addition von Blausaure an aber auch uber die enantioselektive Veresterung racemischer Cyan- hydrine und die enantioselektive Hydrolyse bzw. Umesterung ra- cemischer Cyanhydrinester rnit Lipasen und Esterasen16], einfach und in hoher optischer Reinheit zuganglich geworden. Von dern groI3en Synthesepotential, das chirale Cyanhydrine besitzen, wur- den bisher irn wesentlichen Folgereaktionen an der Cyangruppe untersucht, wahrend die OH-Funktion - sieht man von der Ein- fuhrung von 0-Schutzgruppen ab - fur Anwendungen in der Syn- these bisher nicht genutzt wurde. So konnten bisher z. B. (R)- und (S)-Cyanhydrine racemisierungsfrei in die entsprechenden 2-Hy- droxycarb~nsauren[~~,~~,~~, 2-Hydro~yaldehyde[~' oder 2-Aminoal- k o h ~ l e [ ~ , ~ ] ubergefiihrt werden. In einer vorllufigen Mitteilungr2] haben wir uber die Ak- tivierung der Hydroxygruppe bei (R)-Cyanhydrinen durch Sulfonylierung und iiber einige interessante Folgereaktionen der hergestellten (R)-2-(Sulfonyloxy)nitrile berichtet. In der vorliegenden Publikation wird die nicht unproblematische Darstellung der sulfonylierten (R)-Cyanhydrine und deren Umsetzungen mit Acetaten unter dem Gesichtspunkt der Konfigurationsumkehr von (R)- zu (S)-Cyanhydrinen de- tailliert beschrieben. Letzteres ist deshalb von besonderem Interesse, weil (S)-Cyanhydrine aliphatischer Aldehyde nicht iiber eine durch (S)-Oxynitrilase-katalysierte Addition von HCN an Aldehyde zuganglich ~ i n d [ ~ ~ ] . Darstellung von (R)-2-(Sulfonyloxy)nitrilen Optisch aktive 2-(Sulfony1oxy)nitrile sind noch nicht be- schrieben worden. Die Darstellung der Racemate erfolgte entweder durch Umsetzung entsprechender Aldehyde rnit Alkalicyanid und einem Sulfonylchlorid in einer ,,Eintopf- reaktion''['O1 oder ausgehend von racemischen Cyanhydri- nen mit einem Sulfonylierungsagenz in einem inerten Lo- sungsmittel in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin[l']. Beziiglich ihrer Stabilitat unterscheiden sich die alipha- tischen 2-(Sulfony1oxy)nitrile von den Verbindungen, die sich von Cyanhydrinen mit aromatischen Aldehyden ablei- ten, sehr stark. Wahrend sich die aliphatischen Vertreter unzersetzt destillieren lassen['*], zersetzen sich O-sulfony- lierte Cyanhydrine aromatischer Aldehyde schon oberhalb O°Cr'ol. Sie werden deshalb meist in situ ohne vorherige Iso- lierung weiter umgesetzt. Ausgehend von diesen Befunden sollten fur die Darstel- lung optisch aktiver 2-(Sulfonyloxy)nitrile, die sich von aro- matischen Cyanhydrinen ableiten, besondere Schwierigkei- ten beziiglich ihrer Konfigurationsstabilitat zu erwarten sein, was eine getrennte Behandlung der sulfonylierten Cyanhydrine aliphatischer und aromatischer Cyanhydrine rechtfertigt. Die in der vorliegenden Arbeit eingesetzten (R)-Cyanhy- drine (R)-2 wurden aus den entsprechenden Aldehyden 1 mit Blausaure in einem organischen Losungsmittel und (R)- Schema 1. (Lsgsm. = Losungsmittel) 0 (R)-Oxynitrilasd OH Avicel I R A,, + HCN organ. Lsgsrn. H Raurnternp. CN la-f (R)-2a-f R = Alkyl, Awl Chem. Ber. 1993, 126, 779- 786 0 VCH Verlagsgesellschaft mbH, D-6940 Weinheim, 1993 0009 - 2940/93/0303 -0779 $ 10.00 + .25/0 780 F. Effenberger, U. Stelzer Tab. 1. (R)-Oxynitrilase-katalysierte Darstellung der optisch ak- tiven (R)-Cyanhydrine (R)-Za -f in Diisopropylether ( la - e) bzw. Ethylacetat (If) bei Raumtemperatur (Reaktionszeit: 16 h) Eingesetzte Aldehyde Produkte 1 R (4 -2 Ausb. ["/O]a) ee pol a CH3CHzCHz a 96.5 95 - 97.6b) b (CH3)zCHCHz b 98.5 96.1 c CHsSCH2CHz C 98.6 95.7c1d) d CyClO-CgHii d 95.4 94 - 96.9b) e CyClO-CgHg e 96.7 94.9 C6H5 f 94.1 >98b) a) Nach Abfiltrieren des auf Avicel fixierten Enzyms und Entfernen des Losungsmittels. - b, Die jeweiligen ee-Werte sind bei den ein- zelnen Umsetzungen angegeben. - Als MTPA-Derivat. - dl Umsatz: 95%. Oxynitrilase (EC 4.1.2.10) als Katalysator in sehr guten che- mischen und optischen Ausbeuten herge~tellt[~",'] (Tab. 1). Die optischen Ausbeuten der erhaltenen (R)-Cyanhydrine wurden in den meisten Fallen durch GC-Trennung der Ace- tate an P-Cy~lodextrinphasen~'~~, im Falle von (R)-2c auch durch Derivatisierung mit (R)-( + )-a-Methoxy-~(trifluor- methy1)phenylacetylchlorid (Moshersaurechlorid) und gas- chromatographischer Trennung der diastereomeren EsterL5"] bestimmt. Fur die anschliehende 0-Sulfonylierung wurden die Cyanhydrine (R)-2 als Rohprodukte eingesetzt, d. h. nach beendeter Reaktion wurde das auf Avicel fixierte Enzym abfiltriert und das Losungsmittel abdestilliert. Das als Riick- stand verbleibende (R)-Cyanhydrin wurde unter den nach- stehend angefuhrten Bedingungen (Tab. 2) rnit p-Toluolsul- fonylchlorid (3), Methansulfonylchlorid (4) oder Trifluor- methansulfonsaureanhydrid (5) in Gegenwart einer Base (Pyridin oder Collidin) sulfonyliert (Schema 2, Tab. 2). Schema 2. OSO,C,H,CH, OSO,CH, + 3/ Pyridin +4/ Pyridin 1 (R)-2 I R/cil,l H -Py.HCI -Py.HCI ' RYci ' / I H CN CN (R)-7a,d, f + 5/ 2,4,6-ColIidin -Coll.HS03CF3 (R)-6a-e 3 = CH3C6H4S02CI 4 = CH,SO,CI OSO,CF, 1 5 = (CF3SO2),0 CN (R)-8a,f Die optimalen Sulfonylierungsbedingungen (Losungsmit- tel, Hilfsbase, Temp.) wurden rnit den Racematen (R/S)-2 ermittelt und dann auf die optisch reinen Verbindungen (R)- 2a - e ubertragen. Wahrend die Tosylierung und die Mesylierung unter ver- gleichbaren Reaktionsbedingungen (mit Pyridin als Base Tab. 2. Sulfonylierung der Cyanhydrine (R)-Za-e rnit 3, 4 bzw. 5 zu den ( R )-2-(Sulfonyloxy)nitrilen (R)-6,7,8 in CH2CI2 mit aqui- molaren Mengen Pyridin (Reaktionstemperatur 0- 25 "C) ~ ~~ ~ ~ ~~ Produkte Ausgangsvecbindungen ReaM.- ( 4 - 2 3,4,5 zeit (4-6,7,8 Ausb. Drehwert [a]oa R [ee Yo] [hl W] (c, CHzC1z) a n-C3H7 95.6 3 14 6a 75.7 +53.7 (1.07) 96.1 4 14 7a 69.8 +72.7 (0.88) 96.9 5 2.5a) 8a 73.1 +53.7 (2.00) b MezCHCHz 96.1 3 17 6b 74.5 +57.7 (1.62) c MeSC2H4 95.7 3 16 6c 59.5 +58.5 (1.69) 94.9 4 16 7d 72.6 +39.5 (1.52) d C-CgHji 96.9 3 15 6d 68.4 +33.3 (1.00) 8 C-C& 94.9 3 14 6e 60.7 +29.5 (0.71) a' 2,4,6-Collidin als Base, 1.5 h bei -40'C und 1 h bei Raumtemp., (R)-Za und 5 werden vorgelegt, und die Base wird zugetropft. und Temperaturen zwischen 0 und 25 "C) durchgefiihrt wer- den konnen, wird bei der Herstellung des reaktiveren Triflats (R)-Sa das Butanalcyanhydrin (R)-2a rnit 5 in Gegenwart der sterisch anspruchsvolleren Base 2,4,6-Collidin bei -40°C umgesetzt, wobei die Reaktion bereits nach 2.5 Stunden beendet ist. Der EnantiomerenuberschuB der (Sulfony1oxy)nitrile (R)- 6,7,8 konnte bisher nicht direkt ermittelt werden, da wegen fehlender Vergleichsdaten rnit den experimentell ermittelten Drehwerten keine Aussage uber die Enantiomerenreinheit gemacht werden kann. Aus den nachstehend beschriebenen Reaktionen rnit Acetaten, die unter Konfigurationsumkehr erfolgen und die zu bekannten Produkten fiihren, kann je- doch geschlossen werden, daR die Sulfonylierungen der Cyanhydrine (R)-2a - e in allen Fallen praktisch racemisie- rungsfrei erfolgen. Wie schon oben erwahnt, sind die von aromatischen Cyanhydrinen abgeleiteten Sulfonsaureester instabil und in reiner Form nur schwierig darstellbar"']. Das Mandelsaure- nitril (R)-2f konnte rnit Toluolsulfonylchlorid (3) unter den oben beschriebenen Bedingungen der Sulfonylierung alipha- tischer Cyanhydrine nicht zum gewiinschten Cyanhydrin- tosylat (R)-6f umgesetzt werden. Am Beispiel von (R)-2f haben wir deshalb die optimalen Bedingungen der Sulfo- nylierung aromatischer Cyanhydrine mit Methansulfo- nylchlorid (4) untersucht, da im Vergleich zum Tosylderivat (R)-6f die mesylierte Verbindung (R)-7f weniger reaktiv ist und somit einfacher zu handhaben sein sollte (Tab. 3). Aus den Ausbeuten und den Drehwerten (Tab. 3) ist deut- lich der EinfluB der Temperatur auf die Reaktion ersichtlich. Bei der Sulfonylierung des Racemates tritt bei Raumtem- peratur bereits Zersetzung des Produktes auf, so daR (R/S)- 7f nur in 9.5proz. Ausbeute isoliert werden kann. Die beste Ausbeute an (R)-7f wird bei -10°C erreicht, unabhangig von der Reihenfolge der Zugabe der Komponenten. Bei -40°C lauft die Reaktion sehr langsam ab, und erst bei Temperaturerhohung auf - 10°C wird das Produkt rnit etwa 62% Ausbeute gebildet. Mit Kaliumcarbonat als Base anstelle von Collidin ist sowohl die chemische als auch die optische Ausbeute deutlich geringer. Chem. Ber. 1993, 126, 779 - 786 Enzym-katalysierte Reaktionen, 15 781 Tab. 3. Optimierung der Darstellung von (R)-0-Mesylmandel- saurenitril (R)-7f Ausgangsverb. Reaktions- Produkt (R)-7f (R)-2f Collidin 4 zeit temp. Ausb. Drehwert [ a ] ~ a [ee %] [mol%] [mol%] [h] ["C] ["A] (c, CH2C12) Oa) 110 150 15 25 9.5 *Oa) 98.6 105 110 16 0 42.7 +19.9 (2.26) 98.2 105 110 96 -40 Spurenb) 98.4 105 110 14.5 -10 68.4 +19.7 (1.65) 16 -10 61.8 +19.1 (1.70) 98.5 100 135 15.5 -15 58.1 +21.0 (1.81) 98.5 1OOc) 135 15.5 -15 39.2 +17.9 (1.34) Racemat. - b1 Mit DC nur geringer Umsatz erkennbar, deshalb nach 96 h bei -40°C Temperatur-Erhohung auf -10°C. - Kaliumcarbonat als Base. Mesyliertes Mandelsaurenitril (R)-7f zersetzt sich bei Raumtemperatur vollstandig innerhalb von 2 - 3 Wochen. Diese Instabilitat lieB vermuten, daB das entsprechende Tri- fluormethansulfonat (R)-8f wegen der zu erwartenden deut- lich erhohten Reaktivitat[l'] nur bei tiefen Temperaturen zu erhalten sein wird. Wir haben deshalb fur seine Darstellung sehr milde Reaktionsbedingungen (- 80°C, inerte Losungs- mittel) gewahlt, wie sie fur die Gewinnung von (R)-Mandel- saure-methylester-trifluormethansulfonat angewendet wor- den sind['']. Daruber hinaus wurde das erhaltene Triflat (R)- 8f nicht isoliert, sondern bei der tiefen Temperatur in situ rnit einem Nucleophil umgesetzt. Dabei fand mit Caesium- oder Tetrabutylammoniumacetat zwar eine Substitution des Trifluormethansulfonats durch Acetat statt, jedoch entstand fast ausschlieBlich racemisches Acetat (R/S)-9f. Dieses Er- gebnis lien die Frage offen, ob eine Racemisierung schon bei der Darstellung des Triflats 8f oder erst bei dessen Umset- zung rnit Acetat erfolgt ist. Darauf wird nachfolgend bei der genaueren Beschreibung der Substitutionsreaktion von 2-(Sulfony1oxy)nitrilen eingegangen. Umsetzungen von (R)-2-(Sulfonyloxy)nitrilen mit Kaliumacetat zu (9-Cyanhydrin-acetaten Racemische 2-(Sulfonyloxy)nitrile wurden schon verschiedentlich rnit Sauerstoff-Nucleophilen (Alkoholaten, Phenolaten oder Carb- oxylaten) unter Substitution der Sulfonatgruppen umgesetzt[10d,161. Optisch aktive Nitrile rnit einer nucleofugen Austrittsgruppe in a-Position sind bisher nur in wenigen Publikationen beschrieben worden. So konnte ausgehend von (-)-2-Chlor-2-phenylacetamid durch vorsichtige Wasserabspaltung mit PzOs ( +)-Chlor(pheny1)- acetonitril hergestellt werden, das extrem leicht racemisiert["]. Die Halogenierung von ( + )-Mandelsaurenitril rnit Thionylchlorid er- gab wegen der groI3en Racemisierungsneigung ausschlieBlich ra- cemisches Chlor(phenyl)acetonitril['71. (S)-a-Chlor- und (S)-a-Brom- isocapronitril konnten iiber mehrere Synthesestufen aus L-Leucin hergestellt werden["'. Beide erwiesen sich als deutlich weniger ra- cemisierungsempfindlich als Chlor(pheny1)acetonitril; sie ergaben nach Hydrierung der Nitrilgruppe zum primaren Amin eine intra- molekulare nucleophile Substitution zu einem Phenylaziridin, die zum iiberwiegenden Teil unter Konfigurationsumkehr erfolgt ["I. Bei optisch aktiven 2-(Su1fonyloxy)carbonsaureestern ha- ben wir an vielen Beispielen nachgewiesen, daB sie mit Nu- cleophilen unter vollstandiger Inversion nach einem SN2- Mechanismus reagieren"". Ausfuhrlich wurde dabei auch die Moglichkeit einer Konfigurationsumkehr von a-Hydro- xycarbonsauren uber die entsprechenden 2-(Sulfony1oxy)- carbonsaureester und deren Umsetzung rnit Sauerstoff-Nu- cleophilen (Alkoholaten, Phenolaten, Carboxylaten) unter- sucht. Selbst rnit den relativ schwach nucleophilen Carboxylaten konnte dabei eine racemisierungsfreie Konfi- gurationsumkehr erreicht werden[""]. Da, wie in der Einleitung angefuhrt, aliphatische Alde- hyde keine Substrate fur (S)-Oxynitrilase (EC 4.1.2.11) sindISb1, andererseits aber gerade (S)-Cyanhydrine als Aus- gangsverbindungen fur eine Reihe anderer (S)-konfigurierter Verbindungen (2-Hydroxycarbonsauren, 2-Hydroxyalde- hyde, 2-Aminoalkohole, u. a.) von groljem Interesse sind, ha- ben wir uns intensiv rnit der Konfigurationsumkehr bei den 2-(Sulfonyloxy)nitrilen (R)-6,7,8 rnit Sauerstoff-Nucleophi- len beschaftigt. Wir haben uns dabei auf Reaktionen mit Acetaten als 0-Nucleophile beschrankt, da sich diese chernis~h"~~ oder enzymatisch[6f,201 leicht zu den gewunsch- ten (S)-Cyanhydrinen hydrolysieren lassen. Am Beispiel der Umsetzung von Butanalcyanhydrin-to- sylat (R)-6a rnit Alkaliacetaten (MOAc) in Dimethylform- amid (DMF) haben wir zuerst die Einflusse von Temperatur, Kation und Kronenetherzugabe auf Ausbeuten und optische Reinheit des gebildeten Cyanhydrin-acetats (S)-9a unter- sucht (Tab. 4). Tab. 4. Optimierung der Reaktionsbedingungen fur die Umsetzung yon (R)-6a rnit Alkaliacetaten (MOAc) zu (S)-9a in DMF (RT = Raumtemp.) ~ Ausgangsverbindungen Reaktions- Produkl (S)-9a (R)-6a MOAc Kronen- zeit temp. Ausb. ee (ee% (R)-2a)a) M= etherb) [h] ["C] ["/I ["A] ~ ~~ 96.5 Na 120 RT 35c) 96.0 96.3 K 50 RT 83.9 96.1 82.6 95.5 95.4 K + 96.5 c s 50 RT 80.9 96.1 96.7 K + 16 80 81.9 93.1 96.7 K 14 80 84.1 94.2 48 RT a) Fur die optische Reinheit von (R)-6a wird die jeweilige optische Reinheit des Cyanhydrins (R)-2a eingesetzt. - b, Dibenzo-18- Krone-6. - ") Umsatz, 'H-NMR-spektroskopisch bestimmt. Tab. 4 zeigt, daB sich bei Temperaturerhohung von 20 auf 80 "C die Reaktionszeit unter nur geringfugigem Verlust an optischer Reinheit von 50 auf 16 Stunden verkiirzen 1aBt. Wie fur SN2-Reaktionen zu erwarten["c,221, verkurzt sich die Reaktionszeit - bei identischen optischen Ausbeuten - vom Natrium- zu dem reaktiveren Kaliumacetat um mehr als das Doppelte von 120 auf 50 Stunden. Beim Ubergang von Kalium- zu Caesiumacetat konnte keine weitere Stei- gerung der Reaktivitat beobachtet werden. Die Zugabe von Dibenzo-18-Krone-6 hat auf die Reaktionsgeschwindigkeit praktisch keinen EinfluB. Nach Optimierung der Reaktionsbedingungen wurden die Cyanhydrine (R)-2a - e wie oben beschrieben hergestellt, Chem. Ber. 1993, 126, 779-786 182 F. Effenberger, U. Stelzer ihre optische Reinheit wurde ermittelt, und die Rohprodukte wurden unter den in Tab. 2 beschriebenen Bedingungen zu den 2-(Sulfony1oxy)nitrilen (R)-6,7 und 8a - e umgesetzt, die dann durch Reaktion rnit Kaliumacetat in DMF bei Raum- temperatur mit sehr guten chemischen und optischen Aus- beuten in die Cyanhydrin-acetate (S)-9a - e ubergefuhrt wurden (Schema 3, Tab. 5). Schema 3. (RT = Raumtemp.) OS0,R' OAc Lipase OH I I Amano PS R/cc"lH DMF od. R/'$"/CN NaOAc-P. (R)-6,7,8a-f (S)-9a-f (S)-2a -KOAc I - CN HOAc,RT H pH 4.5 H konz. HCI, RT 1 (R)-Ga-e : R1=CH3C,H, (R)-7a,d,f: R1=CH3 (R)-8a : RLCF, OH KOAc = Kaliumacetat I R/'i#// COOH H (S)-lOa Tab. 5. Umsetzung der (Sulfony1oxy)nitrile (R)-6,7,8 rnit Kalium- acetat in DMF bei Raumtemperatur zu den Cyanhydrin-acetaten (S)-9 Ausgangsverb. ReaM.- ProduMe ( 4 - 2 [ee%Ia) (R)-6,7,8 zeit [h] (51-9 Ausb. ["/.I ee p/.la) a 95.7 6a 96.9 7a 96.3b) 8a b 96.1 6b C 93.6 6c d 96.9 6d 95 7d e 94.9 6e 72 84 14.5 96 48 192 120 288C) a 82.6 a 79.8 a 85.3 b 83.4 c 88.5 d 89.1 d 75.9 e 79.8 95.6 95.7 94.5 96.0 92.1 96.8 90.2 94.3 a) Mittels GC an P-Cyclodextrin-Phasen bestimmt. - b' CH3CN als Losungsmittel, Reaktionstemp. 0°C. - ') 24 h Ruhren bei 40°C. Die erhohte Reaktivitat von (R)-8a in der Reihe der (Sul- fony1oxy)nitrile (R)-6a,7a,8a zeigt sich in der deutlich kiir- zeren Reaktionszeit von 14.5 Stunden gegeniiber 84 bzw. 72 Stunden fur 6a bzw. 7a. (R)-8a reagiert rnit Kaliumacetat in DMF nicht einheitlich. Neben 2-Acetoxypentannitril [ (S) - 9a] als Hauptprodukt entsteht auDerdem 2-(Formy1oxy)- pentannitril, dessen Bildung uber die Reaktion von (R)-8a mit DMF als Nucleophil zu erklaren ist["]. Daruber hinaus tritt bei der Reaktion von (R)-8a in DMF deutliche Race- misierung auf. Um die unerwiinschte Nebenreaktion rnit DMF und die Racemisierung zu vermeiden, haben wir die Umsetzung von (R)-8a rnit Kaliumacetat wie angegeben in Acetonitril durchgefuhrt und dabei das Acetat (S)-9a fast racemisierungsfrei erhalten (Tab. 5). Ein Vergleich der ee- Werte der Ausgangsverbindungen (R)-2a - e mit denen der erhaltenen Produkte (S)-9a-e zeigt, daI3 im Rahmen der experimentellen Fehlergrenzen die Toluolsulfonate (R)- 6a - e praktisch racemisierungsfrei gebildet und umgesetzt werden, bei den Methansulfonaten dagegen ist bei (R)-7a eine sehr geringe und bei (R)-7d eine etwas starkere Race- misierung zu beobachten. Diese Racemisierung ist vermut- lich auf die fur einen vollstandigen Umsatz notwendige lange Reaktionszeit von 8 bis 12 Tagen bei der Darstellung von (S)-9d zuruckzufuhren. Die absolute Konfiguration und die erzielten optischen Reinheiten der dargestellten Verbindun- gen (S)-9 wurden beispielhaft durch Vergleich rnit Literaturdaten[6f,2'1 bei den Verbindungen (S)-9a, b gesichert. Bei 2-Acetoxypentannitril [(S)-9a] haben wir die Hydro- lyse zum Cyanhydrin (S)-2a sowie zur entsprechenden ( S ) - 2-Hydroxycarbonsaure (S)-lOa durchgefuhrt: (S)-9a [ee des eingesetzten (R)-2a = 96.5%] wurde einmal durch Lipase- katalysierte Esterspaltung[6q in Butanalcyanhydrin [(S)-2a] (ee 95.3%) ubergefuhrt, zum anderen wurde (S)-9a [ee des eingesetzten (R)-2a = 94.2%] saurekatalysiert zu (S)-2-Hy- droxypentansaure [(S)-lOa] rnit einem ee-Wert von 92.7% (MTPA-Derivat) hydrolysiert. Unter den fur die 2-(Sulfony1oxy)nitrile (R)-7a, d ange- wandten Reaktionsbedingungen fuhrt die Umsetzung des reaktiveren Mandelsaurenitril-mesylesters (R)-7f rnit Kali- umacetat nur zu racemischem Mandelsaurenitril-acetat (R/S)-9f (Tab. 6). Tab. 6. Optimierung der Umsetzungsbedingungen von (R)-7f rnit Alkaliacetaten (MOAc) in verschiedenen Losungsmitteln (Lsgsm. = Losungsmittel, RT = Raumtemp.) Ausgangsverb. (R)-7fa) ReaMions- ProduM 9f MOAc Kronenether Lsgsrn. zeit temp. Ausb. (8-9f [rnol%] [5-7rnol%] [h] ["C] ["/0] eeph] KOAC~) KOAC~) CsOAcb) CsOAcb) CsOAcb) T B A O A C ~ ~ TBAOAC~) CsOAc (200) CsOAc (1 400) KOAc (1 000) KOAc (1 200) + DMF + Toluol i Toluol CH$N DMF Benzol DMF ACOH~) AcOH AcOH AcOH 22 144 144 48 48 96 48 24 28 17 26 0 -40 -1 5 -1 5 -1 5 6 RT 40 60 40 -1 5 63.9 0 32.7 4.9 63c) 0 894 0 >95C) 0 58 0 30c) 0 13.2 81.1 87.1 77.6 87.6 75.4 90.1 81.3 a) ee-Wert des eingesetzten (R)-2f > 98%. - b, 150 mol-%. - Umsatz 'H-NMR-spektroskopisch bestimmt. - d, 150- 300 mot-%. - TBAOAc = Tetrabutylammoniumacetat. - AcOH = Essigsaure. Aus Tab. 6 ist ersichtlich, daD bei Verwendung der fur SN2-Reaktionen gebrauchlichen Losungsmittel, auch durch Variation von Reaktionszeit und -temperatur sowie durch Venvendung von Caesium- oder Tetrabutylammoniumace- tat anstelle von Kaliumacetat, eine Racemisierung nicht zu verhindern ist. Erst durch Herabsetzen der Basizitat des Me- diums durch Essigsaure als Losungsmittel konnte (R)-7f rnit Alkaliacetaten in relativ guten optischen Ausbeuten zum 0- Chem. Ber. 1993, 126, 179-786 Enzym-katalysierte Reaktionen, 15 783 Acetylmandelsaurenitril (S)-9f umgesetzt werden. Bei Raumtemperatur wird (S)-9f in Essigsaure als Losungsmittel nur in geringer chemischer Ausbeute erhalten, bei Tempe- raturerhohung auf 40 "C kann die Ausbeute deutlich gestei- gert werden, wobei nur ein geringer Verlust an optischer Reinheit gegeniiber der Umsetzung bei 2 0 T zu beobachten ist. Die beste chemische und optische Ausbeute an (S)-9f wird rnit Kaliumacetat in Essigsaure bei 40 "C erzielt. Eine vergleichbare Umsetzung von (R)-7f rnit Kaliumfor- miat in der noch acideren Ameisensaure fuhrte zu keiner Verbesserung der Ergebnisse. Die vollstandige Racemisierung bei der Umsetzung von (R)-7f rnit Kaliumacetat unter den Bedingungen, bei denen die Umsetzungen der 2-(Sulfony1oxy)nitrile (R)-7a,d prak- tisch racemisierungsfrei unter Inversion verlaufen, kann ein- ma1 uber eine Dissoziation zu einem Benzyl-Kation und zum anderen uber die Bildung eines Benzyl-Anions als Zwi- schenstufe gedeutet werden. Kinetische Untersuchungen haben gezeigt, daB Carbo- kationen durch a-standige Nitrilgruppen zwar induktiv de- stabilisiert, mesomer jedoch stabilisiert werden konr~en[~~l. Da bei einer Dissoziation von (R)-7f ein mesomeriestabili- siertes Benzyl-Kation entsteht, was bei den Verbindungen (R)-7a,d nicht der Fall ist, ware eine Racemisierung iiber eine kationische Zwischenstufe im Falle von (R)-7f denkbar. Gleiches gilt jedoch auch fur die Stabilisierung eines Carb- anions. Neben der stark acidifizierenden Cyangruppe und dem ebenfalls acidifizierenden Sulfonyloxyrest wird - wie- derum im Gegensatz zu den Verbindungen 7a,d - in 7f das Carbanion zusatzlich noch durch den Phenylsubstituenten mesomeriestabilisiert. Da Alkaliacetate in den fur SN2-Re- aktionen ublichen Losungsmitteln (s. Tab. 6) relativ starke Basen sind, wird eine Racemisierung von (R)-7f unter den angewandten Reaktionsbedingungen verstandlich. Da in Es- sigsaure, die auch fruher schon fur nucleophile Substitutio- nen mit Acetat verwendet worden istLZ5], eine Deprotonie- rung erschwert sein sollte, nehmen wir an, daB die Race- misierung von (R)-7f rnit Kaliumacetat in DMF uber ein Carbanion als Zwischenstufe ablauft und nicht uber eine Dissoziation zum Carbokation. Die hier beschriebenen Reaktionen fur (R)-Cyanhydrine sollten sich auch auf (S)-Cyanhydrine anwenden lassen. Wir danken dem Bundesministerium fur Forschung und Techno- logic und der Deutschen Forschungsgerneinschaft fur die finanzielle Unterstiitzung dieser Arbeit. Experimenteller Teil 'H-NMR: Varian T 60 sowie Bruker WP 80, CXP 300 und AC 250 F, TMS als interner Standard. - Drehwerte: Perkin-Elmer- Polarimeter 241 LC mit thermostatisierbarer Glaskuvette ( I = 10 cm). - GC: Hewlett-Packard 5710 A rnit FID; Glassaulen 2.3 m x 2 mm, Phasen OV 101,17 und 225 auf Chromosorb W. - GC fur EnantiomerenuberschuI3-Bestimmung: a) Carlo Erba Fractovap 4160 rnit FID, Spectra-Physics-Minigrator; Tragergas 0.7 bar He- lium; Glaskapillare 20 m, Phasen PS 086, OV 1701. b) Carlo Erba Fractovap 21 50 rnit FID, Carlo Erba Mega Series Integrator; Tra- gergas 0.7 bar Helium; Glaskapillare 20 m, Phase OV 1701 mit 10% permethyliertem P-Cyclodextrin. - Praparative Saulenchro- matographie: Glassaulen verschiedener GroBe, Kieselgel A 60. - (R)-Oxynitrilase: (EC 4.1.2.10), 1000 U/ml. - Avicel-Cellulose (Merck). - Alle Losungsmittel und Ausgangsverbindungen wurden getrocknet und gereinigt eingesetzt. (R)-Cyanhydrine (R)-2: Durchfuhrung nach Lit.['"']. Die erhal- tenen Rohausbeuten sind in Tab. 1 zusammengefal3t. Bestimmung des Enantiomereniiberschusses von (R)-2[5s'3': Zu 10 pl des entsprechenden (R)-Cyanhydrins, gelost in 200- 300 p1 Tab. 7. Sulfonylierung von (R)-2 rnit 3 oder 4 sowie NMR- (TMS als int. Standard, 6 ) und physikalische Daten Ausgangsverb.a) ProduMea) (R)-2 Pyridin 3,4 (R)-6,7 Ausb. Schmp. g (mmol) g (mmol) g (mrnol) g ["CI 2a 0.82 0.65 (8.2) 3 2.36 6a 1.59 - 2a 1.6 1.35 (17.0) 4 2.75 7a 1.99 - (8.27) (1 2.4) (16.1) (24.0) 2b 6.37 4.67 (59.0) 3 16.1 6b 11.2 - 2C 1.03 0.68 (8.6) 3 2.38 6~ 1.34 71-72 (56.3) (84.4) (7.85) (12.5) 2d 2.0 1.18 (15.0) 3 4.1 6d 2.89 57.5-58.5 (14.37) (21 5) 2d 1.28 0.73(9.17) 4 1.6 7d 1.45 37-38 (9.19) (1 4.0) 2e 7.2 4.48 (56.7) 3 15.4 6e 9.29 - (52.5) (80.8) 1~ -NMR 6a 1.05 (t, 3 H, CH3), 1.20-2.10 (m, 4 H, CH~CHZ), 2.53 (s, 3 H, CH3), 5.17(t,1 H,CH),7.40-8.10(m,4H,Ph) 6b 0.92 (d, 6 H, CH3), 1.60-1.95 (m, 3 H, CHCH2), 2.48 (s, 3 H, CH3), 5.05 (t, 1 H, CH), 7.20-7.90 (m, 4 H, Ph) 6c 2.00 (s, 3 H, SCH3), 2.05-2.70 (m, 4 H, CH2), 2.43 (s, 3 H, CH,), 5.20 (t, 1 H, CH), 7.15-7.85 (m, 4 H, Ph) 7.28-7.90 (m, 4 H, Ph) 1.40-1.55 (m, 1 H, CH), 1.80-2.30 (m, 6 H, Cyclohexenyl), 2.46 (s, 3 H, CH3), 4.92 (d, 1 H, CH), 5.57-5.72 (m, 2 H, Cyclohexenyl) 5.26 (t, 1 H, CH) 7d 1.10-2.05 (m, 11 H, C&l), 3.20 (s, 3 H, CH3), 5.02 (d, 1 H, CH) 6d 1.05-2.0 (m, 11 H, C&l), 2.48 (s, 3 H, CH3), 4.85 (d, 1 H, CH), 6e 7a 1.05 (t, 3 H, CH3), 1.35-2.15 (m, 4 H, CH2), 3.20 (s, 3 H, CH3), ~~ Summenformel Ber. C H N S (Molmasse) Gef. 6a Ci2Hi5N03S 56.89 5.96 5.53 12.65 (253.3) 56.90 6.10 5.36 12.45 6b C13H17N03S 58.41 6.41 5.23 11.99 (267.3) 58.39 6.49 5.21 12.11 50.51 5.30 4.90 22.47 (285.4) 50.74 5.27 4.83 22.26 6d C15HigN03S 61.41 6.53 4.77 10.92 (293.4) 61.54 6.57 4.69 10.72 6e C15H17N03S 61.83 5.88 4.81 11.00 (291.4) 62.04 6.02 4.64 10.93 7a C&iN03S 40.66 6.26 7.90 18.09 (177.2) 40.58 6.36 7.93 17.91 7d CgHisN03S 49.75 6.96 6.45 14.75 (217.3) 49.77 6.97 6.43 14.50 a) ee-Werte der Ausgangsverbindungen, Reaktionszeit, Produkt- Ausb. (%) sowie Drehwerte der Produkte s.Tab. 2. GC C12H15N03S2 Chem. Ber. 1993,126, 779-786 784 F. Effenberger, U. Stelzer Dichlormethan, gibt man 10 pl Pyridin und 20 pl (R)-( +)-a-Meth- oxy-cL-(trifluormethy1)phenylacetylchlorid (MTPA-chlorid) oder 30 pl Acetanhydrid. Nach 2 h bei 60°C chromatographiert man die Losung an Kieselgel (Saule 3 cm x 0.5 cm) rnit 2 ml Dichlorme- than und bestimmt dann gaschromatographisch den Diastereo- merenuberschuI3 (de) der (R)-MTPA-Ester oder den Enantiome- renuberschul.3 (ee) der acetylierten Verbindungen aus dem Eluat. Die jeweils erzielten Enantiomereniiberschusse sind in den Tab. 1 - 5 angefiihrt. Suljonylierung von (R)-2 rnit Toluolsuljonylchlorid (3) und Me- thansulfonylchlorid (4); Allgemeines: Zu dem entsprechenden Cyan- hydrin (R)-2 in Dichlormethan gibt man bei 0°C die angegebene Menge Pyridin und tropft eine Losung von 3 bzw. 4 in Dichlor- methan innerhalb 0.5 - 1 h zu. Man laI3t unter Ruhren in der an- gegebenen Zeit (Tab. 2) auf Raumtemp. erwarmen und engt das Reaktionsgemisch im Rotationsverdampfer ein. Man extrahiert den Ruckstand dreimal rnit Diethylether, filtriert vom ausgefallenen Py- ridin-hydrochlorid ab und engt ein. Der Ruckstand wird an Kie- selgel mit Petrolether/Dichlormethan (7 : 3) chromatographiert. (R)-2- ( Trifluormethylsu2fonyloxy)pentannitril (R)-8a: Zu 4.1 g (14.5 rnmol) 5 in 10-20 ml Dichlormethan tropft man bei -40°C eine Losung von 1.66 g (13.7 mmol) 2,4,6-Collidin und 1.28 g (12.9 mmol) (R)-2a in 10-20 ml Dichlormethan, 1al3t 1.5 h ruhren und erwarmt dann auf Raumtemp. Man ruhrt 1 h nach, engt das Reak- tionsgemisch im Rotationsverdampfer i. Vak. ein, extrahiert den Ruckstand dreimal rnit Hexan/Dichlormethan, filtriert den ausge- fallenen Feststoff ab und engt ein. Der Ruckstand wird i.Vak. frak- tioniert destilliert; Ausb. 2.28 g (73%), Sdp. 73-74"C/12 Torr. - 'H-NMR (CDC13): 6 = 1.05 (t, 3H, CHJ, 1.20-2.27 (m, 4H, CH2), 5.37 (t, IH, CH). - Weitere Daten s.Tab. 2. C6H8F3N03S (231.2) Ber. C 31.17 H 3.49 N 6.06 S 13.87 Gef. C 30.92 H 3.51 N 6.03 S 13.92 (R)-2- (Methylsu!fonyloxy)-2-phenylethannitril (R)-7f; Allgemei- nes: Zu (R)-2f in 30-80 ml Hexan/Dichlormethan (2.5: 1) tropft man langsam bei der angegebenen Temperatur eine Losung von Collidin und 4 in Hexan/Dichlormethan (2.5: 1) und riihrt die an- gegebene Zeit (Tab. 3). D a m wird das Losungsmittel bei 0°C ent- fernt und der Ruckstand rnit 75 ml eiskaltem Wasser versetzt. Man extrahiert dreimal rnit je 50 ml kaltem Diethylether, trocknet die vereinigten Extrakte rnit Magnesiumsulfat und engt bei 0°C i. Vak. ein. Der Ruckstand wird an Kieselgel rnit Petrolether/Dichlorme- than (2: 8) chromatographiert. Tab. 8. Optimierungsbedingungen fur die Umsetzung von (R)-2f mit 4/Collidin sowie physikalische Daten von (R)-7f (Wf 9 (mmol) 3.0 (22.5)a) 1.7 (12.7) 1.68 (1 2.6) 0.5 (3.75) 0.5 (3.75) 1.83 (1 3.74) Collidin 9 (mmol) 2.99 (24.7) 1.61 (13.3) 1.60 (1 3.2) 0.45 (3.75) 0.51 (3.75)b) 1.74 (1 4.4) 4 g (mmol) 3.85 (33.6) 1.6 (13.97) 1.73 (15.1) 1.58 (1 3.8) 0.57 (5.0) 0.57 (5.0) (W7f Ausb. [g] 0.45a) 1.15 1.98 1.64 0.46 0.31 (R)-7f C9H9N03S Ber. C 51.17 H 4.29 N 6.63 S 15.18 (21 1.2) Gef. C 51.27 H 4.39 N 6.59 S 15.36 'H-NMR: 6 = 3.10 (s, 3 H, CH3), 6.25 (s, 1 H, CH), 7.55 (m, 5 H, Ph) In-situ-Darstellung van 2-Phenyl-2-(trij7uormethylsuljonyloxy)- ethannitril(8f) und dessen Umsetzung mit Acetat a) Bei - 80°C tropft man zu 0.70 g (5.26 mmol) (R)-2f (ee 98.8%) in 15 ml Hexan/Dichlormethan (2: 1) 1.69 g (5.99 mmol) 5 und gibt nach 5 min 0.73 g (6.02 mmol) Collidin zu. Nach weiteren 5 min gibt man das Reaktionsgemisch zu der auf -70°C gekuhlten Lo- sung von 1.85 g (9.64 mmol) Caesiumacetat in 20 ml Hexan, ruhrt 2 h bei -70°C und IaBt dann auf Raumtemp. erwarmen (16 h). Man hydrolysiert rnit 75 ml ciskaltem Wasser, extrahiert rnit Di- ethylether, trocknet die vereinigten Extrakte rnit Magnesiumsulfat und engt ein. Der Ruckstand wird an Kieselgel rnit Petrolether/ Ethylacetat (9 : 1) chromatographiert; Ausb. 0.44 g (48%) (R /S) -9 f . - 'H-NMR (CDC13): 6 = 2.15 (s, 3H, CH3), 6.48 (s, 1 H, CH), 7.5 (m, 5H, Ph). b) Bei -80°C gibt man zu 1.0 g (7.51 mmol) (R)-2f (ee 98.7%) in 10 ml Hexan/Dichlormethan (2 : 1) 2.41 g (8.54 mmol) 5 und nach 5 min 1.06 g (8.7 mmol) Collidin. Nach weiteren 5 min wird das Reaktionsgemisch zu der auf -80°C gekuhlten Losung von 4.5 g (14.92 mmol) Tetrabutylammoniumacetat in 20 ml Hexan/Dichlor- methan (1 :3) gegeben und 6 h bei -80°C geruhrt. Man laljt auf Raumtemp. erwarmen (16 h), engt ein und chromatographiert den Ruckstand an Kieselgel rnit PetroletherlEthylacetat (8.5 : 1,5); Ausb. 0.42 g (32%) (S)-9f[6b3'6"1, 20.9% ee. Tab. 9. Umsetzung der (Sulfony1oxy)nitrile (R)-6,7,8 rnit Kalium- acetat (KOAc) sowie NMR- (TMS als int. Standard, 6 ) und phy- sikalische Daten Ausgangsverbindungen (R)-6,7,8a) KOAc g (mmol) g (mmol) 6a 1.53 (6.04) 0.89 (9.1) 7a 1.1 (6.21) 0.92 (9.37) 8a 0.5 (2.16) 0.32 (3.26) 6b 2.5 (9.35) 1.37 (1 4.0) 6c 1.1 (3.85) 0.61 (6.21) 6d 2.0 (6.81) 1.07 (1 0.9) 7d 1.25 (5.75) 0.96 (9.78) 6e 1.1 (3.78) 0.61 (6.21) (s)-9 ab) a a b C d d e 0.71 -93.1 (1.21) 0.70 0.26 1.21 -89.8 (1.32) 0.59 -80.3 (1.98) 1.10 -57.7 (0.83) 0.79 0.54 -50.4 (0.645) 1 ~ - N M R 9a 1.00 (t, 3 H, CH3), 1.30-2.00 (m, 4 H, CzHd), 2.15 (s, 3 H, CH3), 5.38 (t, 1 H, CH) 1.00 (d, 6 H, CH,), 1.63-1.95 (m, 3 H, CHCH2), 2.12 (s, 3 H, CH3), 5.31 (t, 1 H, CH) 2.13 (s, 3 H, CH,), 2.18 (s, 3 H, CH3), 2.20-2.80 (m, 4 H, CH2), 5.50 (t, 1 H, CH) 1.38-1.60 (m, 1 H, CH), 1.83-2.42 (m, 6 H, Cyclohexenyl), 2.16 (s, 3 H, CH3), 5.22 (d, 1 H, CH), 5.61-5.75 (m, 2 H, Cyclohexenyl) Summenformel Ber. C (Molmasse) Gef. 9b 9C 9d 1.15-2.00 (m, 1 1 H, C&l), 2.15 (S, 3 H, CH3). 5.17 (d, 1 H, CH) 9e H N 9b CaH13NOz 61.91 8.44 9.03 (155.2) 61.86 8.32 9.26 9C C7H11N02S 48.53 6.40 8.08 48.51 6.50 8.09 (173.2) 9d C10H15N02 66.27 8.34 7.72 66.32 8.32 7.56 9e C10H13N02 67.02 7.31 7.81 66.90 7.34 7.66 (1 81.2) (179.2) a) Racemat. - b, Kaliumcarbonat als Base. ee-Werte der Ausgangsverbindungen und Produkte, Reaktions- zeit sowie Produkt-Ausb. (%) s.Tab. 5. - b, Siehe Lit.[20.2'1. Chem. Ber. 1993, 126, 779 - 786 Enzym-katalysierte Reaktionen, 15 785 Umsetzung der 2-(Sulfonyloxy)nitrile (R)-6,7,8a - e rnit Kalium- acetat; Allgemeines: Zur jeweils angegebenen Menge Kaliumacetat (Tab. 9) in 20-80 ml Dimethylformamid (DMF) tropft man bei Raumtemp. eine Losung des entsprechenden (Sulfony1oxy)nitrils in 10-20 ml DMF. Es wird die angegebene Zeit nachgeriihrt (Tab. 5), mit 100 ml eiskaltem Wasser hydrolysiert und dreimal mit Diethyl- ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden rnit Natriumhy- drogencarbonat-Losung und Wasser gewaschen, rnit Magnesium- sulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Der Ruckstand wird an Kieselgel rnit Petrolether/Ethylacetat (8 : 2) chromatographiert. Lipase-katalysierte Hydrolyse von (S)-9a zu (S)-2ac2O1: Zu 1.0 g (7.08 mmol) (S)-9a (ee 96.5%) gibt man unter Riihren bei Raum- temp. 400 mg der in 200 ml Natriumacetat-Puffer (0.01 M, pH 4.5) aufgeschlammten Lipase (Amano PS). Der pH-Wert wird rnit 0.02 N NaOH konstant auf 4.5 gehalten. Nach Beendigung der Reaktion (3 h) wird dreimal rnit je 100 ml Diethylether extrahiert. Die ver- einigten Extrakte werden rnit Magnesiumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt, und der Riickstand wird an Kieselgel rnit Petrolether/ Dichlormethan (3 : 1) chromatographiert; Ausb. 0.53 g (75%), ee 95.3%. - 'H-NMR (CDCI,): 6 = 1.10 (t, 3H, CH,), 1.30-2.10 (m, 4H, CH2), 3.68 (s, 1 H, OH), 4.59 (t, lH, CH). Hydrolyse von (S)-9a zu (S)-lOa: 1.4 g (9.93 mmol) (S)-9a (ee 94.2%) werden 48 h bei Raumtemp. in 35 ml konz. Salzsaure ge- riihrt. Das Reaktionsgemisch wird im Rotationsverdampfer einge- engt und der Riickstand viermal mit je 25 ml Diethylether extra- hiert. Die vereinigten Extrakte werden rnit Magnesiumsulfat ge- trocknet, eingeengt, und der ee-Wert wird wie oben beschrieben bestimmt: 92.7% ee (MTPA-Derivat). Dann wird zu diesem Riick- stand zur Abtrennung der gebildcten Essigslure bei 0°C ein uber- schuB an Diazomethan gegeben, und nach Beendigung der Reak- tion (keine Gasentwicklung mehr) wird im Rotationsverdampfer i. Vak. eingeengt. Der Riickstand wird an Kieselgel rnit Petrolether/ Ethylacetat (7: 3) chromatographiert; Ausb. 0.67 g (51Y0) (S)-2- Hydroxypentansuure-methylester[261, [a12 = +7.6 (c = 1.17, CH2C12). - 'H-NMR (CDC13): 6 = 1.00 (t, 3H, CH,), 1.20-1.95 (m, 4H, CH2), 3.75 (s, 3H, CH3), 4.20 (t, l H , CH). Umsetzung von (R)-7f rnit Kaliumacetat in Essigsaure zu (S)-2- Acetoxy-2-phenylethannitril [(S)-9fl; Allgemeines: Man tropft bei 40°C zum jeweiligen Alkaliacetat in 15 ml Essigsaure innerhalb 1 h eine Losung der angegebenen Menge (R)-7f ( [a]g = 21 ; (R)-2f ee >98%) in 5 ml Essigsaure und riihrt die angegebene Zeit bei 40°C (Tab. 6). Dann hydrolysiert man rnit 75 ml eiskaltem Wasser und extrahiert dreimal rnit je 25 ml Diethylether. Die vereinigten Ex- trakte werden rnit Natriumcarbonat-Losung gewaschen, rnit Ma- Tab. 10. Umsetzungen von (R)-7f mit Alkaliacetat (MOAc) in Es- sigsaure zu (S)-9f sowie NMR-Daten Ausgangsverbindungen ProduM (SJ-9fa) (R)-7f MOAc Umsatzb) Ausb. [a]~*o g (mmol) g (mmol) w-1 (c, CHC13) 1 .O (4.73) CsOAc 1.35 (7.03) 26 0.1 1 0.5 (2.36) CsOAc 6.3 (32.82) >95 0.36 0.51 (2.41) KOAc 2.31 (23.5) >95 0.37 0.45 (2.13) KOAc 3.0 (30.6) >95 0.34 -6.5 (3.16)c) 'H-NMR (CDCI,) 6 = 2.1 1 (s, 3 H, CH3), 6.42 (s, 1 H, CH), 7.44-7.55 (m, 5 H, Ph) a) Produktausb. (%) sowie Reaktionszeit und -temp. s.Tab. 6. - b, 'H-NMR-spektroskopisch bestimmt. - (R)-9f +8.1 (c = 10, CHC1,)[6b1. gnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Riickstand wird an Kieselgel rnit Petrolether/Ethylacetat (8 : 2) chromatographiert. Umsetzung von (R)-7f mit Kaliumformiat in Ameisensaure zu ( S ) - 2-(Formyloxy)-2-phenylethannitril: Wie oben beschrieben, jedoch Zugabe von (R)-7f in kleinen Portionen innerhalb 6 h; aus 0.50 g (2.36 mmol) (R)-7f [(R)-2f ee >%YO] und 5.0 g (59.4 mmol) Ka- liumformiat in 10 ml Ameisensaure in 28 h bei 45°C; Ausb. 0.26 g (68%), [a]g = -8.5 (c = 2.23, CH,C12), ee 58.4%. - 'H-NMR (CDCI,): 6 = 6.52 (d, IH, CH), 7.41-7.57 (m, 5H, Ph), 8.11 (d, 1 H, CH). ['I 14. Mitteilung: F. Effenberger, A. Straub, V. Null, Liebigs Ann. Chem. 1992, 1297-1301. ['I Vorlaufige Mitteilung: F. Effenberger, U. Stelzer, Angew. Chem. 1991, 103, 866-867; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30, U. Stelzer, Teil der Dissertation, Univ. Stuttgart, 1991. [41 [4a1 W. 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