Einfluss der Protein Arginin Methyltransferase 6 auf die Adipogenese

Abstract

Transkriptionsfaktoren und Histon-modifizierende Enzyme sind zentrale Regulatoren der Genexpression sowie der Differenzierung. Die Adipogenese wird durch ein Netzwerk an verschiedenen Transkriptionsfaktoren reguliert. Bei der Differenzierung von MSCs legen Transkriptionsfaktoren fest, in welchen Zelltyp die Zellen differenzieren. Eine wesentliche Rolle in der Adipozyten-Differenzierung spielen Pparγ und C/ebpα. Diese Transkriptionsfaktoren bilden während der Adipogenese eine Vorwärtsschleife zur gegenseitigen Verstärkung aus. Pparγ interagiert mit epigenetischen Cofaktoren um C/ebpα und das nachgeschaltete adipozytäre Genexpressionsprogramm zu aktivieren und zu etablieren. Für das Verständnis der Adipogenese, bei normaler Differenzierung sowie bei Krankheit, ist die Kenntnis der epigenetischen Cofaktoren und Signalwege, die mit Pparγ in Verbindung stehen, von zentraler Bedeutung. In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass Prmt6 und Pparγ in Vorläuferzellen gemeinsam an die Promotorregionen von C/ebpα und Pparγ binden. Dies führt zu einer reduzierten Expression dieser Gene, welche auch durch die katalytische Fähigkeit zur Induktion von H3R2me2a, beeinflusst wird. Durch Induktion Adipogenese, verlässt die Protein Arginin Methyltransferase 6 die Promotoren von C/ebpα und Pparγ und das adipozytäre Genexpressionsprogramm wird aktiviert. Durch die einen CRISPR/Cas9 vermittelten Knockout von Prmt6, sowie der Hemmung von Prmt6 durch den Inhibitor SGC6870, konnte der negative Effekt von Prmt6 auf die Adipogenese gezeigt werden. Der Verlust von Prmt6 wirkte fördernd auf die Adipogenese. Wohingegen eine Überexpression von Prmt6 die Differenzierung in Adipozyten hemmte. Dieses Wissen eröffnet damit die Möglichkeit einer epigenetischen Manipulation der Differenzierung für therapeutische Zwecke. Darüber hinaus wurde die Beteiligung des für die Osteogenese relevanten Transkriptionsfaktors Runx2 an diesem Corepressorkomplex an den Loci nachgewiesen. Daher liegt die Vermutung nahe, dass dieser Komplex essenziell zur Linienentscheidung zwischen Adipogenese und Osteogenese beiträgt. Diese Daten liefern detaillierte Informationen über den molekularen Mechanismus, der die Pparγ-C/ebpα Vorwärtsschleife steuert. Sie tragen somit zu unserem Verständnis der Adipogenese bei normaler und krankhaft veränderter Adipogenese bei.