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Die Rolle des Nucleus accumbens bei der Akquisition und Expression von instrumentellem Verhalten der Ratte
(2003) Giertler, Christian; Hauber, Wolfgang (Prof. Dr.)
Der Nucleus accumbens wird als Schnittstelle aufgefasst, über den limbische und corticale Strukturen, die eine belohnungsbezogene Analyse von sensorischen Signalen vornehmen, Zugang zum motorischen System erhalten. Aufgrund der bekannten Verschaltung der beteiligten Transmittersysteme kommt als Überträger dieser "corticalen Informationen" insbesondere der Neurotransmitter Glutamat in Frage. Darüber hinaus erhält der Nucleus Accumbens dopaminerge Afferenzen, die an einer Vielzahl von Funktionen der neuronalen Belohnungsprozessierung beteiligt zu sein scheinen. Ob der Nucleus accumbens dabei an der Vermittlung von zielgerichtetem Verhalten beteiligt ist oder nur eine Aktivierung bewirkt, die den allgemeinen motivationalen Einfluss von emotional bedeutenden Reizen auf das Verhalten vermittelt, ist nach wie vor unklar. Insbesondere elektrophysiologische Arbeiten weisen darauf hin, dass Neuronen im Nucleus accumbens eine Rolle bei der Vermittlung von zielgerichtetem Verhalten zukommt. Anderseits gibt es aber auch Hinweise, die darauf hindeuten, dass der Nucleus accumbens für die Zielgerichtetheit von instrumentellem Verhalten nicht zwingend notwendig zu sein scheint. Dies wird insbesondere durch Läsionen des Nucleus accumbens bestätigt, die zeigen dass die Zielgerichtetheit des Verhaltens durch die Läsionen nicht beeinträchtigt wird. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, die Rolle des Nucleus accumbens bei der Steuerung von zielgerichtetem Verhalten zu untersuchen. Dazu wurde der Frage nachgegangen, inwieweit die Steuerung von zielgerichtetem Verhalten durch belohnungsprädiktive Hinweisreize durch pharmakologische Beeinflussung der Neurochemie des Nucleus accumbens beeinträchtigt wird oder nicht. Die Wirkung der Beeinflussung wurde sowohl während des Erlernens (Akquisition) als auch während Ausführung (Expression) von instrumentellen Verhaltensweisen untersucht. Die Erwartung von Belohung ist ein wichtiger Faktor bei der Führung von instrumentellem Verhalten. Dies zeigt sich unter anderem dadurch, dass die Reaktionszeit von instrumentellem Verhaltensantworten durch die zu erwartende Belohungsmenge determiniert wird. In der hier vorgestellten Arbeit wurde den Ratten eine Hebeldruck-Reaktionszeit-Aufgabe beigebracht, die durch Hinweisreize geführt wurde, die mit zwei unterschiedlichen Belohungsstärken (1 versus 5 Pellets) assoziiert waren. Die zu erwartende Belohungsstärke wurde für jeden Versuchsdurchgang zufällig ausgewählt und zuvor durch einen optischen Hinweisreiz angezeigt. Die unbehandelten, trainierten Ratten (Kontrolltiere) zeigten stets eine deutliche Führung der Reaktionszeiten durch die erwarte Belohungsmenge, d.h. die Reaktionszeiten der instrumentellen Hebelbewegungen waren umso kürzer, je höher die zu erwartete Belohungsmenge war. Das erste Experiment zeigte, dass eine bilaterale Blockade der non-NMDA Rezeptoren mit CNQX oder der NMDA-Rezeptoren mit AP5 im Nucleus Accumbens zu einer generellen Zunahme der Reaktionszeiten führte, jedoch die Führung der Reaktionszeiten durch Hinweisreiz-assoziierte Belohnungsstärken erhalten blieb. Eine indirekte Stimulation der dopaminergen Rezeptoren im Nucleus Accumbens (durch Amphetamin) führte zu einer Abnahme der Reaktionszeiten und beeinträchtigte die Führung der Reaktionszeiten durch die Hinweisreiz-assoziierte Belohnungsstärken. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Nucleus Accumbens offenbar die Intensität instrumenteller Verhalten, sowohl über ionotrope Glutamatrezeptoren als auch über Dopaminrezeptoren vermittelte Signale, moduliert. Demgegenüber scheinen zumindest die ionotrope Glutamatrezeptoren im Nucleus Accumbens an Steuerung von zielgerichtetem Verhalten durch belohnungsprädiktive Hinweisreize nicht beteiligt zu sein. Im zweiten Experiment geht hervor, dass eine Inaktivierung des Nucleus Accumbens, durch das Lokalanästhetikum Lidocain, keine Effekte hatte auf die Reaktionszeiten sowie deren Führung durch die Hinweisreiz-assoziierte Belohnungsstärken hatte. Als mögliche Erklärung für dieses unerwartete Ergebnis wird angenommen, dass eine komplette Inaktivierung des Nucleus Accumbens zu einer funktionellen Reorganisation des beteiligen Netzwerkes führt und damit neue Übertragungswege, unter Umgehung des Nucleus Accumbens, verwendet werden, um die Intensität instrumentellen Verhaltens beeinflussen zu können. Im dritten Experiment wurde der Einfluss einer Blockade der NMDA- bzw. einer non-NMDA-Rezeptoren auf die Akquisition der Hebeldruck-Reaktionszeit-Aufgabe untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass eine Blockade der NMDA- und non-NMDA-Rezeptoren während der frühen Akquisition (Tag 1-6) die Intensität der der instrumentellen Antwort verringerte, jedoch die tendenzielle Führung der Reaktionszeiten nicht beeinträchtigte. Des Weiteren zeigen die Ergebnisse, dass eine Blockade der NMDA- und non-NMDA-Rezeptoren während der frühen Phase der Akquisition (Tag 1-6) offenbar die Etablierung einer signifikanten und dauerhaften Führung der Reaktionszeiten durch die erwartete Belohnunkstärke während der späten Phase der Akquisition erheblich verzögerte. Die reduzierte Intensität der Verhaltensantworten während der frühen Phase der Akquisition, ist möglicherweise Ausdruck einer verminderten motivationalen Aktivierung, die während der Akquisition den zugrunde liegenden Lernvorgang indirekt selbst beeinflusst, indem lernbegünstigende Faktoren wie z.B. Aufmerksamkeit und Affektivität vermindert werden. Mögliche Interpretation der Ergebnisse: Die Intensität von instrumentellem Verhalten wird von multiplen Mechanismen beeinflusst. Einer dieser Mechanismen scheint die motivationale Aktivierung zu sein, die durch Pawlowsch konditionierte Hinweisreize des Kontextes hervorgerufen wird. Der Einfluss solcher Pawlowsch konditionierten Hinweisreize wird offenbar durch den Nucleus accumbens vermittelt, der dadurch die Intensität von instrumentellen Verhalten beeinflusst. Aus den Ergebnissen dieser Arbeit geht hervor, dass an diesem Vorgang die ionotrope Glutamatrezeptoren des Nucleus accumbens offenbar maßgeblich beteiligt sind. Demgegenüber scheint der Nucleus accumbens an der Dekodierung der Hinweis-Belohnungsstärke-Kontingenz nicht beteiligt zu sein und wird damit für die Expression von zielgerichtetem Verhalten vermutlich nicht benötigt.