Browsing by Author "Gläser, Hartmut"

Now showing 1 - 1 of 1

Open Access
In vitro- und in vivo-Untersuchungen zur Bedeutung des intestinalen Arzneimittelmetabolismus und -transportes beim Menschen
(2003) Gläser, Hartmut; Wolf, Dieter H. (Prof. Dr.)
Mit dem Nachweis von arzneimittelmetabolisierenden Enzymen (AME) und Arzneimitteltransportern im Dünndarm des Menschen wurde die Bedeutung des intestinalen Metabolismus für die Bioverfügbarkeit oral applizierter Arzneimittel zunehmend erkannt. Die mangelnde Verfügbarkeit von humanen Enterozyten stellt bei Untersuchungen zum intestinalen Arzneimittelmetabolismus und -transport ein wesentliches Problem dar. Zur Expression und ex vivo Funktion von Cytochrom P450 Enzyme sowie deren Modifikation durch Rifampicin in humanen Enterozyten existieren keine systematischen Daten. Auch sind die Kenntnisse über die Expression und in vivo Funktion von intestinalen Arzneimitteltransportern und deren Beeinflussung durch Rifampicin sehr gering. Mit einem multiluminalen Perfusionskatheter (MLPC) zur Gewinnung von humanen Enterozyten und einer Gewebesammlung von Dünndarm- und Leberproben von jeweils demselben Patienten wurde versucht, die o.g. Probleme zu bearbeiten. Die Charakterisierung der mit dem MLPC gewonnenen Zellen zeigte, dass vitale, abgeschilferte Enterozyten gewonnen, und sowohl zur Untersuchung der Expression von AMEs und Transporter als auch zur ex vivo Analyse des intestinalen Metabolismus verwendet werden können. Unter Einsatz des MLPCs wurde in einer Studie die Induktion von CYP2C8, 2C9 und 3A4 durch Rifampicin in den Enterozyten nachgewiesen. Mit Hilfe des MLPCs konnte auch die Funktion und Expression des Arzneimitteltransporters P-Glykoprotein (Pgp) untersucht werden. Für die funktionelle in vivo Analyse wurde Chinidin bei gleichzeitiger i.v. Gabe des Pgp-Substrates Digoxin luminal über den MLPC verabreicht. Damit konnte die Bedeutung des intestinal exprimierten Pgp sowohl für die systemische Elimination von Digoxin als auch für die Resorption von Chinidin nachgewiesen werden. Zudem konnte die Zunahme der Elimination von Digoxin bzw. Abnahme der Chinidinresorption nach Gabe von Rifampicin gezeigt werden. Die Expressionsanalyse von MRP2 in Dünndarm und Leber zeigte keinen Unterschied im Ausmaß der Expression in den beiden Geweben. Die Tatsache, dass im Dünndarm - nicht aber in der Leber - eine Korrelation zwischen MRP2 mRNA und Protein nachgewiesen wurde, gibt einen Hinweis auf unterschiedliche Regulationsmechanismen von MRP2 in den beiden Geweben.