Browsing by Author "Haas, Elvira"

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    Autotrope Signaltransduktion durch membranständigen Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)
    (1999) Haas, Elvira; Scheurich, Peter (Prof. Dr.)
    Der Tumor Nekrose Faktor (TNF) ist ein pleiotropes Zytokin, das an der Vermittlung einer Vielzahl verschiedener zellulärer Antworten beteiligt ist. Die überwiegende Mehrzahl biologischer Antworten wird durch die Bindung von TNF an TNF-Rezeptor Typ 1 (TNF-R1) vermittelt. Es sind 2 bioaktive Formen von TNF beschrieben worden: Die membranständige Form des TNF-Moleküls und eine lösliche Form dieses Zytokins, die durch proteolytische Abspaltung der membranständigen Form des TNF entstehen kann. TNF-produzierende Zellen exprimieren oft auch TNF-Rezeptoren und zeigen TNF-Antworten. Inwieweit jedoch membranständiges TNF (tmTNF) an diesen autokrinen bzw. juxtakrinen Signalschleifen beteiligt ist, ist bisher unklar. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, daß HeLa-Zellen, die eine nicht proteolytisch prozessierbare, mutante Form des TNF-Moleküls als membranständiges Molekül exprimieren (HeLatmTNF-Zellen), konstitutiv tmTNF-TNF-R1 Komplexe an der Zelloberfläche exprimieren. Diese Zellen zeigen eine kontinuierliche NF-kB- und p38 MAP Kinase-Aktivierung. Diese konstitutiv aktivierten Signalwege induzieren eine tmTNF-abhängige kontinuierliche Expression des NF-kB-abhängigen IL-6-Gens in diesen Zellen. HeLa-Zellen gehen nach einer kombinierten Behandlung von TNF mit Cycloheximid bzw. mit IFN-g in die Apoptose. HeLatmTNF-Zellen gingen bereits bei einer alleinigen Behand-lung mit Cycloheximid oder IFN-g in Apoptose. Daraus läßt sich schließen, daß HeLatmTNF-Zellen sich in einem kontinuierlichen Aktivierungszustand befinden, der bei Inhibition der Proteinbiosynthese ausreichend ist, um in den Zellen apoptotische Signalkaskaden zu aktivieren. Für diesen Signalweg war kein Zell-Zell-Kontakt notwendig. Es ist deshalb davon auszugehen, daß tmTNF über TNF-R1 auf der gleichen Zelle Signale weiterleiten kann und dadurch zu dem konstitutiv aktivierten Status der Zelle beiträgt. Die Daten weisen darauf hin, daß autotrope Signalschleifen von tmTNF über TNF-R1 existieren.