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Immunhistochemische und neurochemische Untersuchungen zur Rolle von Dopamin im Globus pallidus der Ratte
(2002) Fuchs, Holger; Hauber, Wolfgang (Prof. Dr.)
Die Basalganglien bilden ein Netzwerk aus mehreren Kerngebieten des Gehirns, die ein weites Spektrum von motorischen, kognitiven, emotionalen und mnemonischen Funktionen haben. Der Globus pallidus ist ein Bestandteil der sogenannten indirekten Projektion der Basalganglien und an der Signalbearbeitung und –weiterleitung zwischen deren Ein- und Ausgangsstrukturen beteiligt. Ein wichtiger und bisher kaum beachteter Aspekt zum Verständnis der Funktionen des Globus pallidus, ist seine dopaminerge Innervation. Immer mehr Befunde zeigen, dass die dopaminerge Afferenz des Globus pallidus für eine intakte Funktion der Basalganglien wichtig sein könnte. So zeigen klinische Daten einen deutlichen Verlust von Dopamin im externen Globus pallidus (dem Globus pallidus der Ratte homologe Struktur bei Primaten) im Gehirn von Parkinson Patienten, der vermutlich zu den motorischen Symptomen dieser Krankheit beiträgt. Die angefertigte Arbeit hatte zum Ziel, die Rolle der dopaminergen Innervation des Globus pallidus der Ratte mit Hilfe von in vivo Mikrodialyse und immunhistochemischen Techniken näher zu charakterisieren. Dazu wurde die dopaminerge Afferenz des Globus pallidus mittels Tyrosin-Hydroxylase-Immunhistochemie untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die dopaminerge Innervation des Globus pallidus von einer experimentellen Zerstörung dopaminerger Zellkörper in der Substantia nigra mitbeeinträchtigt wurde. Dies impliziert, dass eine geschädigte dopaminerge Neurotransmission im Globus pallidus zu den Krankheitssymptomen der Parkinson-Krankheit beitragen könnte. Außerdem wurden Mikrodialyse-Messungen zur Charakterisierung der pallidalen Dopamin-Freisetzung in Reaktion auf verschiedene physiologische und pharmakologische Stimuli durchgeführt. Dabei zeigte sich, dass die Dopamin-Freisetzung im Globus pallidus neuronalen Ursprungs ist und aktionspotenzialgekoppelt stattfindet. Sowohl aversive (Handling) als auch appetitive Stimuli (unbekanntes, wohlschmeckendes Futter) führten zu einer deutlichen Dopamin-Ausschüttung in diesem Kern. Ebenso ließ sich nach lokaler Applikation der Psychostimulantien D-Amphetamin und Cocain mittels reverser Mikrodialyse eine dosisabhängige Erhöhung pallidaler Dopamin-Spiegel messen. Auch die lokale Applikation von Glutamat-Rezeptor-Agonisten stimulierte die pallidale Dopamin-Freisetzung. Schließlich zeigte sich, dass sowohl typische als auch atypische Neuroleptika nach lokaler oder systemischer Gabe die Dopaminspiegel im Globus pallidus in vergleichbarer Weise erhöhen. Zusammenfassend wird deutlich, dass Dopamin im Globus pallidus neuronalen Ursprungs ist und auf verschiedene physiologische und pharmakologische Stimuli reagiert. Daraus ergibt sich, dass Dopamin in extrastriatalen Kernen, wie dem Globus pallidus, bei der Untersuchung der Physiologie und Pathophysiologie der Funktionsweise der Basalganglien mit in Betracht gezogen werden muss.
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Die Rolle des anterioren cingulären Cortex bei Entscheidungsprozessen und instrumentellen Lernvorgängen
(2006) Schweimer, Judith; Hauber, Wolfgang (Prof. Dr.)
Der Anteriore Cinguläre Cortex (ACC) spielt eine wichtige Rolle bei Stimulus-Belohnungs-Lernen und bei der Auswahl von belohnungsgesteuerten Handlungsweisen. Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurde eine Reihe von Experimenten durchgeführt, um die Rolle des ACC bei instrumentellen Verhalten, welches aufwandsabhängige Entscheidungen beruht, und bei instrumentellem Lernen, welches durch belohnungsprädiktive Stimuli gesteuert wird, näher zu untersuchen. In Experiment 1 wurden das Erlernen und das Umlernen von instrumentellen Antworten, die durch belohnungsprädiktive Stimuli geführt wurden, untersucht. Dafür wurde eine Reaktionszeitaufgabe verwendet, in welcher die zu erwartende Belohnungsstärke (1 vs. 5) durch zwei verschiedene, visuelle Stimuli vorausgesagt wurde. Ratten mit ACC-Läsionen, lernten gleichermaßen wie die Kontrolltiere, die verschiedenen Stimuli mit der jeweiligen Belohnungsstärke zu assoziieren, und sie konnten auch ihr Verhalten an die umgekehrten Stimulus-Belohungs-Beziehungen in der Umlernphase anpassen. Daher nehmen wir an, dass der ACC in einer einfachen Diskriminierungsausgabe wie dieser nicht notwendig ist. In Experiment 2 konnte gezeigt werden, dass die Abbruchrate von instrumentellen Handlungen unter einem Progressive-Ratio-Schedule bei Kontrolltieren und ACC-läsionierten Tieren ähnlich waren. Dies beweist, dass Läsionen des ACC keinen Einfluss auf die Motivation, einen bestimmten Aufwand zu investieren, um an eine spezifische Belohung in diesem Test zu gelangen, hatten. In einer weiteren Teilaufgabe wurde Kosten-Nutzen-abhängiges Entscheidungsverhalten in einer Skinnerbox untersucht. Dabei hatten die Ratten die Wahl entweder für bevorzugtes Futter den Hebel unter einem Progressive-Ratio-Schedule zu drücken oder frei zur Verfügung stehendes, weniger bevorzugtes Laborfutter zu konsumieren. Dabei zeigte sich, dass Kontroll- und ACC-läsionierte Tiere ähnliche Abbruchraten hatten und vergleichbare Mengen an Laborfutter konsumierten. In Experiment 3-5 wurden Ratten in einer Kosten-Nutzen-abhängigen T-Labyrinths-Aufgabe trainiert, in welcher sie entweder die Wahl hatten, in dem einem Zielarm für eine hohe Belohnung (4 Pellets) über eine 30 cm hohe Barriere zu klettern oder in dem anderen Zielarm eine niedrige Belohnung (2 Pellets) ohne Barriere zu erhalten. Im Einklang mit weiteren Studien ging aus den Ergebnissen hervor, dass Zellkörperläsionen ACC zur Veränderung des Verhaltens in Richtung geringerer Nutzen – geringere Kosten in der Ein-Barrieren- aber nicht in der Zwei-Barrieren-Situation (gleicher Aufwand für beide Belohnungsstärken) führten (Experiment 3). In einem weiteren Versuch (Experiment 4) zeigte sich, dass catecholaminerge Läsionen mit 6-Hydroxydopamin ein ähnliches Verhaltensdefizit wie in Experiment 3 auslösten. Die abschließende immunhistologische Auswertung der Gehirnschnitte deutete auf einen fast kompletten Verlust an Tyrosinhydroxylase-positiven Fasern im ACC hin. In Experiment 5 wurde die Wirkung von Injektionen der Dopamin-Antagonisten SCH23390 und Eticlopride in die Cg1-Region des ACC in der gleichen Aufgabenstellung untersucht. Im Vergleich zu den Kontrolltieren wählten die mit dem D1-Rezeptor-Antagonisten, SCH23390-behandelten Tiere vermehrt die niedrige Kosten-niedrige Belohnungs-Option in der Ein-Barriere-Situation, während die intra-ACC-Injektionen des D2-Rezeptor-Antagonisten, Eticlopride, keine Verhaltensveränderung im Vergleich zu den Kontrolltieren bewirkten. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der ACC eine Rolle in Kosten-Nutzen-abhängigem Entscheidungsverhalten spielt, allerdings nicht in jeder Aufgabe, die eine Abschätzung von Kosten und Nutzen beinhaltet. Weiterhin konnte in dieser Doktorarbeit zum ersten Mal bewiesen werden, dass Kosten-Nutzen-abhängige Entscheidungen von Dopamin-Impulsen im ACC abhängig sind, welche über den D1-Rezeptor und nicht den D2-Rezeptor vermittelt werden.
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Die Rolle des Nucleus accumbens bei der Akquisition und Expression von instrumentellem Verhalten der Ratte
(2003) Giertler, Christian; Hauber, Wolfgang (Prof. Dr.)
Der Nucleus accumbens wird als Schnittstelle aufgefasst, über den limbische und corticale Strukturen, die eine belohnungsbezogene Analyse von sensorischen Signalen vornehmen, Zugang zum motorischen System erhalten. Aufgrund der bekannten Verschaltung der beteiligten Transmittersysteme kommt als Überträger dieser "corticalen Informationen" insbesondere der Neurotransmitter Glutamat in Frage. Darüber hinaus erhält der Nucleus Accumbens dopaminerge Afferenzen, die an einer Vielzahl von Funktionen der neuronalen Belohnungsprozessierung beteiligt zu sein scheinen. Ob der Nucleus accumbens dabei an der Vermittlung von zielgerichtetem Verhalten beteiligt ist oder nur eine Aktivierung bewirkt, die den allgemeinen motivationalen Einfluss von emotional bedeutenden Reizen auf das Verhalten vermittelt, ist nach wie vor unklar. Insbesondere elektrophysiologische Arbeiten weisen darauf hin, dass Neuronen im Nucleus accumbens eine Rolle bei der Vermittlung von zielgerichtetem Verhalten zukommt. Anderseits gibt es aber auch Hinweise, die darauf hindeuten, dass der Nucleus accumbens für die Zielgerichtetheit von instrumentellem Verhalten nicht zwingend notwendig zu sein scheint. Dies wird insbesondere durch Läsionen des Nucleus accumbens bestätigt, die zeigen dass die Zielgerichtetheit des Verhaltens durch die Läsionen nicht beeinträchtigt wird. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, die Rolle des Nucleus accumbens bei der Steuerung von zielgerichtetem Verhalten zu untersuchen. Dazu wurde der Frage nachgegangen, inwieweit die Steuerung von zielgerichtetem Verhalten durch belohnungsprädiktive Hinweisreize durch pharmakologische Beeinflussung der Neurochemie des Nucleus accumbens beeinträchtigt wird oder nicht. Die Wirkung der Beeinflussung wurde sowohl während des Erlernens (Akquisition) als auch während Ausführung (Expression) von instrumentellen Verhaltensweisen untersucht. Die Erwartung von Belohung ist ein wichtiger Faktor bei der Führung von instrumentellem Verhalten. Dies zeigt sich unter anderem dadurch, dass die Reaktionszeit von instrumentellem Verhaltensantworten durch die zu erwartende Belohungsmenge determiniert wird. In der hier vorgestellten Arbeit wurde den Ratten eine Hebeldruck-Reaktionszeit-Aufgabe beigebracht, die durch Hinweisreize geführt wurde, die mit zwei unterschiedlichen Belohungsstärken (1 versus 5 Pellets) assoziiert waren. Die zu erwartende Belohungsstärke wurde für jeden Versuchsdurchgang zufällig ausgewählt und zuvor durch einen optischen Hinweisreiz angezeigt. Die unbehandelten, trainierten Ratten (Kontrolltiere) zeigten stets eine deutliche Führung der Reaktionszeiten durch die erwarte Belohungsmenge, d.h. die Reaktionszeiten der instrumentellen Hebelbewegungen waren umso kürzer, je höher die zu erwartete Belohungsmenge war. Das erste Experiment zeigte, dass eine bilaterale Blockade der non-NMDA Rezeptoren mit CNQX oder der NMDA-Rezeptoren mit AP5 im Nucleus Accumbens zu einer generellen Zunahme der Reaktionszeiten führte, jedoch die Führung der Reaktionszeiten durch Hinweisreiz-assoziierte Belohnungsstärken erhalten blieb. Eine indirekte Stimulation der dopaminergen Rezeptoren im Nucleus Accumbens (durch Amphetamin) führte zu einer Abnahme der Reaktionszeiten und beeinträchtigte die Führung der Reaktionszeiten durch die Hinweisreiz-assoziierte Belohnungsstärken. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Nucleus Accumbens offenbar die Intensität instrumenteller Verhalten, sowohl über ionotrope Glutamatrezeptoren als auch über Dopaminrezeptoren vermittelte Signale, moduliert. Demgegenüber scheinen zumindest die ionotrope Glutamatrezeptoren im Nucleus Accumbens an Steuerung von zielgerichtetem Verhalten durch belohnungsprädiktive Hinweisreize nicht beteiligt zu sein. Im zweiten Experiment geht hervor, dass eine Inaktivierung des Nucleus Accumbens, durch das Lokalanästhetikum Lidocain, keine Effekte hatte auf die Reaktionszeiten sowie deren Führung durch die Hinweisreiz-assoziierte Belohnungsstärken hatte. Als mögliche Erklärung für dieses unerwartete Ergebnis wird angenommen, dass eine komplette Inaktivierung des Nucleus Accumbens zu einer funktionellen Reorganisation des beteiligen Netzwerkes führt und damit neue Übertragungswege, unter Umgehung des Nucleus Accumbens, verwendet werden, um die Intensität instrumentellen Verhaltens beeinflussen zu können. Im dritten Experiment wurde der Einfluss einer Blockade der NMDA- bzw. einer non-NMDA-Rezeptoren auf die Akquisition der Hebeldruck-Reaktionszeit-Aufgabe untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass eine Blockade der NMDA- und non-NMDA-Rezeptoren während der frühen Akquisition (Tag 1-6) die Intensität der der instrumentellen Antwort verringerte, jedoch die tendenzielle Führung der Reaktionszeiten nicht beeinträchtigte. Des Weiteren zeigen die Ergebnisse, dass eine Blockade der NMDA- und non-NMDA-Rezeptoren während der frühen Phase der Akquisition (Tag 1-6) offenbar die Etablierung einer signifikanten und dauerhaften Führung der Reaktionszeiten durch die erwartete Belohnunkstärke während der späten Phase der Akquisition erheblich verzögerte. Die reduzierte Intensität der Verhaltensantworten während der frühen Phase der Akquisition, ist möglicherweise Ausdruck einer verminderten motivationalen Aktivierung, die während der Akquisition den zugrunde liegenden Lernvorgang indirekt selbst beeinflusst, indem lernbegünstigende Faktoren wie z.B. Aufmerksamkeit und Affektivität vermindert werden. Mögliche Interpretation der Ergebnisse: Die Intensität von instrumentellem Verhalten wird von multiplen Mechanismen beeinflusst. Einer dieser Mechanismen scheint die motivationale Aktivierung zu sein, die durch Pawlowsch konditionierte Hinweisreize des Kontextes hervorgerufen wird. Der Einfluss solcher Pawlowsch konditionierten Hinweisreize wird offenbar durch den Nucleus accumbens vermittelt, der dadurch die Intensität von instrumentellen Verhalten beeinflusst. Aus den Ergebnissen dieser Arbeit geht hervor, dass an diesem Vorgang die ionotrope Glutamatrezeptoren des Nucleus accumbens offenbar maßgeblich beteiligt sind. Demgegenüber scheint der Nucleus accumbens an der Dekodierung der Hinweis-Belohnungsstärke-Kontingenz nicht beteiligt zu sein und wird damit für die Expression von zielgerichtetem Verhalten vermutlich nicht benötigt.
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Die Rolle des orbitalen präfrontalen Kortex bei instrumentellen Lernvorgängen der Ratte
(2003) Bohn, Ines; Hauber, Wolfgang (Prof. Dr.)
Der orbitale präfrontale Kortex (OPFC) wird als Struktur des so genannten Motivationsschaltkreises angesehen, der die Auswahl und Ausführung von zielgerichtetem Verhalten mittels Informationen über den motivationalen Wert von Belohnungen und belohnungsanzeigenden Stimuli steuert. Ziel dieser Doktorarbeit war die Charakterisierung der Rolle des OPFC von Ratten bei der Steuerung von belohnungsgerichtetem Verhalten. Da der OPFC v. a. für die Anpassung des Verhaltens an geänderte Regeln notwendig zu sein scheint, wurde die Rolle des OPFC bei instrumentellem Lernen nach Veränderungen von Stimulus-Belohnungs-Beziehungen (SBB) untersucht, ebenso wie neurochemische Mechanismen im OPFC, die diesen Lernvorgängen zugrunde liegen. In einer Studie (Experiment 2) wurde in einer räumlichen Diskriminationsaufgabe untersucht, ob der OPFC an der Steuerung des instrumentellen Verhaltens durch verschiedene Belohnungsstärken beteiligt ist. Nicht operierte Ratten, scheinläsionierte Ratten und Ratten mit OPFC-Läsionen wurden in einer räumlichen Diskriminationsaufgabe trainiert. Um in dieser Aufgabe eine Futterbelohnung zu erhalten, musste die Taste ausgewählt und gedrückt werden, über der der instruktive Stimulus präsentiert wurde. In jedem Versuchsdurchgang wurde die Position der beleuchteten Taste zufällig und im Voraus bestimmt. Im Standard-Test wurde eine korrekte Antwort auf einer der beiden Tasten, z. B. der linken, jeweils mit 5 Futterstücken belohnt, eine korrekte Antwort auf der anderen Taste jeweils mit 1 Futterstück. Die Ergebnisse zeigten, dass die Läsionen des OPFC das Erlernen dieser Aufgabe nicht beeinträchtigten. Darüber hinaus unterschied sich das Verhalten der OPFC-läsionierten und Kontrolltiere während des Umlernens, des shifts, des re-shifts und der Extinktion nicht. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass der OPFC offensichtlich für die Anpassung des Verhaltens an verschiedene Änderungen von SBB nicht essentiell ist, wenn räumlich-visuelle Stimuli die Belohnungsstärke anzeigen. In einer weiteren Studie (Experiment 1) wurde getestet, ob der OPFC an der Anpassung des Verhaltens an Änderungen von SBB beteiligt ist, wenn nicht-räumliche Stimuli die Belohnungsstärke anzeigen. Nicht operierte Ratten, scheinläsionierte Ratten und Ratten mit OPFC-Läsionen wurden in einer nicht-räumlichen Diskriminationsaufgabe trainiert. Um in dieser Aufgabe eine Futterbelohnung zu erhalten, musste eine Taste gedrückt und nach Präsentation des imperativen Stimulus losgelassen werden. Die Information über die zu erwartende Belohnungsstärke wurde über verschiedene Helligkeitsstufen des instruktiven Stimulus angezeigt. In jedem Versuchsdurchgang wurde zufällig und im Voraus bestimmt, welcher der beiden Stimuli dargeboten wurde. Bei der Hälfte der Tiere bedeutete der helle Stimulus 5 Futterstücke, der gedimmte Stimulus 1 Futterstück. Die Messungen ergaben, dass die OPFC-Läsionen die diskriminative Steuerung der instrumentellen Antworten entsprechend der präoperativ erlernten SBB nicht beeinträchtigte. Allerdings war die Steuerung des instrumentellen Verhaltens nach der Umkehr der SBB bei den läsionierten Ratten verändert. Somit zeigen die Ergebnisse, dass der OPFC offensichtlich nicht am Abruf von präoperativ erlernten SBB, aber an der Anpassung des instrumentellen Verhaltens nach Änderung der SBB beteiligt ist. In der dritten Studie (Experiment 3) wurde untersucht, ob neurochemische Signale im OPFC, die über NMDA-Rezeptoren vermittelt werden, für das Umlernen von SBB wichtig sind. Die Ratten wurden in der bereits beschriebenen nicht-räumlichen Diskriminationsaufgabe trainiert, in der zwei verschiedene Helligkeiten des instruktiven Stimulus die beiden verschiedenen Belohnungsstärken (1 oder 5 Futterstücke) anzeigten. Nach dem Erlernen wurden die SBB umgekehrt und 2 Tiergruppen gebildet, denen entweder Saline oder der NMDA-Rezeptor-Antagonist AP5 in den OPFC infundiert wurde. Das Umlernen wurde 6 Tage getestet, wobei die Mikroinfusionen am 1., 3. und 5. Tag durchgeführt wurden. Die Blockade der NMDA-Rezeptoren im OPFC beeinträchtigte das Umlernen der bereits erlernten SBB: 1. die Reaktionszeiten der korrekten Antworten waren unabhängig von der Antwort-assoziierten Belohnungsstärke allgemein kürzer, 2. der Anteil der verfrühten Antworten war erhöht und 3. die Antworten wurden nicht durch die aktuellen, sondern hauptsächlich durch die früheren SBB gesteuert. Somit geht aus den Ergebnissen hervor, dass NMDA-Rezeptoren im OPFC offensichtlich für die Lernprozesse nach einer Umkehr der SBB benötigt werden. Insgesamt deuten die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit daher auf eine differenzierte Rolle des OPFC bei instrumentellen Lernvorgängen hin: ob die Beteiligung des OPFC erforderlich ist, hängt sowohl von der Art der verwendeten Aufgabenstellung als auch von der Art der Lernprozesse ab. Darüber hinaus konnte erstmals eine Beteiligung von NMDA-Rezeptoren beim Umlernen von SBB nachgewiesen werden.
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Die Rolle von Dopamin bei der Steuerung des flexiblen Verhaltens der Ratte
(2010) Calaminus, Carsten; Hauber, Wolfgang (Prof. Dr.)
DA moduliert auf vielfältige Weise instrumentelles Verhalten. Dabei sind sog. Vorhersagefehlersignale in kurzfristigen, wenige Millisekunden dauernden Aktivitätsänderungen, aber auch in Änderungen im Minutenbereich verschlüsselt. Auch die Wahrscheinlichkeit, mit der bestimmte Ereignisse auftreten, ist in kurzfristigen Aktivitätsänderungen DAerger Neurone kodiert. Darüber hinaus spielt die basale DA-Freisetzung per se eine wichtige Rolle. Die Präsenz einer basalen DA-Konzentration ist vielfach Voraussetzung dafür, daß bestimmte Hirnfunktionen - wie z.B. die Motorik realisiert - werden können. Das ist deutlich an den Ausfallserscheinungen zu erkennen, wie sie bei Morbus Parkinson zu Tage treten. Diese DA-Signale in verschiedenen Zeitfenstern steuern auf komplexe Weise instrumentelles Verhalten. Verschiedene Hypothesen spezifizieren den Beitrag, den DA hierbei leistet. Die Vorhersagefehlertheorie schreibt DA-Signalen eine bedeutsame Rolle bei instrumentellen Lernvorgängen zu. Die incentive salience-Hypothese dagegen besagt, daß DA-Signale für die Übertragung der motivationalen Eigenschaften einer Belohnung auf den zugehörigen belohnungsprädiktiven Stimulus verantwortlich sind. DA erfüllt diese verhaltenssteuernde Funktion durch die Modulation v.a. von zwei Schaltkreisen: der limbischen und der assoziativen Funktionsschleife. Die limbische Funktionsschleife steuert motivationale Funktionen, die assoziative Schleife verschiedene Lernfunktionen. Dabei sind v.a. Signale relevant, die über die D1 und die D2-Rezeptoren übermittelt werden. Ein wesentliches, noch weitgehend offenes Problem war, auf welche Weise DA-Signale in der limbischen und assoziativen Schleife zur Steuerung instrumentellen Verhaltens beitragen. Bisherige Untersuchungen legten nahe, daß der Beitrag von DA in den einzelnen Teilstrukturen der Schleifen nicht einheitlich ist und das Muster der beteiligten DA-Rezeptoren ebenfalls heterogen zu sein scheint. In der vorliegenden Untersuchung wurde die Rolle von DA-Signalen in 2 Strukturen der limbischen und einer Teilstruktur der assoziativen Schleifen untersucht. Eine Blockade der DA-Rezeptoren im OFC, der Teil der limbischen Funktionsschleife ist, beeinträchtigte eine spezielle Form des instrumentellen Lernens, nämlich das Umlernen einmal gelernter S-O-Assoziationen. Dieser Befund konnte mit Hilfe der von Schulz erstmalig postulierten Vorhersagefehlerhypothese erklärt werden. Die Intensität des instrumentellen Verhaltens blieb jedoch von der Blockade unbeeinträchtigt. D.h., DA scheint im OFC keine motivationalen Aufgaben bei der Steuerung des instrumentellen Verhaltens der Tiere zu erfüllen, und beide DA-Rezeptor-Subtypen sind gleichermaßen an der Vermittlung dieses Verhaltens beteiligt. Im NAC führt demgegenüber eine Blockade der DA-Rezeptoren zu keiner Störung des Umlernverhaltens, vielmehr war hier die Intensität des Verhaltens generell verringert. DA-Signale im NAC über sowohl die D1- als auch die D2-Rezeptoren dienen also der Steuerung der motivationalen Komponente des instrumentellen Verhaltens. Eine mögliche Erklärung wäre, daß die motivationale Wirkung, die von den Stimuli ausgeht, reduziert war (incentive salience). Hierfür sind vermutlich DA-Signale relevant, die in einem mittleren Zeitfenster, d.h. Minutenbereich, übermittelt werden. Interessanterweise führte die Blockade der DA-Rezeptoren nicht zu Störungen des instrumentellen Lernverhaltens. Dies stimmt mit der Annahme überein, daß der NAC eine untergeordnete Rolle bei assoziativen Lernvorgängen spielt. Betrachtet man die DA-Modulation von OFC und NAC, wird deutlich, daß DA in unterschiedlichen Teilbereichen derselben Funktionsschleife abweichende Funktionen erfüllt. Während DA im OFC vornehmlich an der Steuerung des Umlernverhaltens beteiligt ist, steuern DA-Signale im NAC hauptsächlich motivationale Komponenten des Verhaltens. Bei Betrachtung des pDMS wird deutlich, daß die DA-Modulation eine Anpassung des instrumentellen Verhaltens an belohnungsprädiktive Stimuli ermöglicht. Die Tiere waren beeinträchtigt, ihr instrumentelles Verhalten an Signale anzupassen, die verschiedene Belohnungsmengen signalisierten. Auch wenn einige Details dieser Modulation noch der genaueren Klärung bedürfen, bleibt festzuhalten, daß DA-Signale im pDMS an der Steuerung kognitiver Verhaltensweisen mitwirken und nicht wie im NAC die motivationale Komponenten des Verhaltens steuern. Eine mögliche Erklärung für die beobachteten Verhaltensbeeinträchtigungen nach einer DA-Läsion im pDMS könnte ebenfalls die schon erwähnte Vorhersagefehlerhypothese von Schultz liefern. Hier scheinen DA-Signale im Subsekunden- bis Millisekundenbereich zu der Anpassung des Verhaltens an belohnungsprädiktive Stimuli beizutragen. Dies ist eine der ersten Arbeiten, die zeigen konnte, daß eine DA-Modulation der assoziativen Schleife für die von ihr erbrachten kognitiven Leistungen wichtig ist.
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Verhaltensphysiologische und neurochemische Untersuchungen zur Rolle von Adenosin im Nukleus akkumbens der Ratte
(2003) Nagel, Jens; Hauber, Wolfgang (Prof. Dr.)
Das Nukleosid Adenosin ist ein wichtiger Neuromodulator des ZNS. Es wirkt über vier membranständige, G-Protein-gekoppelte Rezeptortypen, die als Adenosin A1, A2A, A2B und A3 Rezeptoren bezeichnet werden. Extrazelluläres Adenosin wird aus vesikulär freigesetzten Nukleotiden gebildet oder stammt aus ausgeschüttetem, intrazellulärem Adenosin. Die Neuromodulation durch Adenosin spielt insbesondere im Nukleus accumbens (NAc), einer Schlüsselstruktur der Basalganglien, eine wichtige Rolle. Der NAc ist u.a. bei der situationsgerechten Auswahl und Ausführung von belohnungsgerichtetem Verhalten von großer Bedeutung. A2A Rezeptoren sind im NAc in hoher Dichte exprimiert, ihre Rolle bei der Verhaltenssteuerung durch den NAc ist allerdings weitgehend unklar. In der vorliegenden Arbeit wurde an Ratten die Bedeutung von extrazellulärem Adenosin im NAc bei der Verhaltenssteuerung in drei Experimenten untersucht. Im ersten Experiment wurde geprüft, ob tonisch aktivierte A2A Rezeptoren im NAc an der Steuerung der spontanen, lokomotorischen Aktivität, des Fressverhaltens und der Präpuls Inhibition (PPI) beteiligt sind. Dazu wurden bilaterale Mikroinfusionen von MSX-3, einer Vorläufersubstanz des selektiven A2A Rezeptor Antagonisten MSX-2 oder Vehikel in den NAc vorgenommen. Aus den Ergebnissen geht hervor, dass die Blockade der A2A Rezeptoren im NAc die untersuchten Verhaltensweisen signifikant veränderte. Diese Daten erlauben den Schluss, dass die A2A Rezeptoren im NAc tonisch aktiviert sind und appetitives und konsumatorisches Verhalten wie Lokomotion und Fressverhalten sowie sensomotorische Integrationsprozesse steuern. Diese Befunde stehen in Einklang mit Annahme, dass tonisch aktivierte A2A Rezeptoren in den Basalganglien zur Verhaltenssteuerung beitragen. Der NAc steuert Verhalten, das durch biologisch relevante Reize oder Ereignisse (Stress- oder Nahrungsreize), ausgelöst wird. Im zweiten Experiment wurde untersucht, ob die Darbietung derartiger Stimuli zu Veränderungen der extrazellulären Adenosin-Spiegel im NAc führt. Mithilfe von in vivo Mikrodialyse wurde der Effekt von vier prototypischen Stimuli, die bekanntlich durch den NAc prozessiert werden, auf den extrazellulären Adenosin-Gehalt im NAc untersucht. Keiner der Stimuli führte zu einer signifikanten Veränderung der Adenosin-Konzentration. Die Verarbeitung der untersuchten Reize und die durch sie ausgelösten Verhaltensweisen gehen demnach nicht mit transienten Veränderungen des extrazellulären Adenosin-Spiegels im NAc einher, d.h. mögliche neuromodulatorische Wirkungen von Adenosin im NAc werden nicht durch phasische, mit Hilfe der Mikrodialyse messbare Signale vermittelt. Die Regulation der extrazellularen Adenosin-Spiegel im NAc ist weitgehend unbekannt. Es gibt neuere Hinweise, dass die extrazelluläre Adenosin-Konzentration möglicherweise durch Dopamin-Rezeptoren gesteuert wird. Daher wurde in einem dritten Experiment untersucht, ob die lokale Blockade von Dopamin D1 oder Dopamin D2 Rezeptoren zu einer Veränderung der Adenosin-Spiegel im NAc führt. Dazu wurden durch reverse Mikrodialyse die selektiven Dopamin Rezeptor Antagonisten SCH23390 (D1) und Racloprid (D2) in den NAc infundiert. Nur nach massiver Blockade des D2 Rezeptors kam es zu einem extrem starken Anstieg des extrazellulären Adenosin-Gehaltes. Die Blockade der Dopamin-Rezeptoren mit niedrig dosierten Dopamin Rezeptor Antagonisten führte zu keiner signifikanten Veränderung des extrazellulären Adenosin-Spiegels. Eine Regulation des extrazellulären Adenosin-Gehaltes durch D2 Rezeptoren ist daher unwahrscheinlich. Die massive Zunahme der Adenosin-Spiegel durch sehr hohe Konzentrationen des D2 Rezeptorantagonisten beruht möglicherweise auf unphysiologische Mechanismen, die zu einer Zunahme der neuronalen Aktivität im NAc führen. Es gibt zahlreiche Hinweise auf einen Anstieg des extrazellulären Adenosin-Gehaltes nach verstärkter neuronale Aktivität und in Folge eines erhöhten Energiebedarfs des Gewebes. Der beobachtete Anstieg des Adenosin-Spiegels könnte in Zusammenhang mit den länger bekannten, neuroprotektiven und homöostatischen Funktionen von Adenosin stehen.