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Open Access
Modulation des klassisch-instrumentellen Transfers durch die Neurotransmitter Dopamin und Glutamat
(2010) Lex, Anja; Hauber, Wolfgang (Prof. Dr. rer. nat.)
Die Ergebnisse aus Experiment 1 belegen, dass eine Blockade der ionotropen Glutamatrezeptoren den generellen Transfereffekt nicht beeinflusst. Dies erscheint zunächst überraschend, da der Acb als eine zentrale Struktur des generellen PIT (Corbit et al., 2001; Hall et al., 2001; de Borchgrave et al., 2002) überwiegend glutamaterge Afferenzen aus corticalen und limbischen Strukturen erhält (Wright et al., 1996; Setlow, 1997; Groenewegen und Trimble, 2007). Allerdings stammen die limbischen Afferenzen des Acb aus der BLA, einer Struktur, welche bekanntermaßen nicht an der Steuerung des generellen PIT beteiligt ist (Blundell et al., 2001; Corbit und Balleine, 2005). Diese anatomischen Befunde legen ebenfalls nahe, dass glutamaterge Projektionen bei der Vermittlung des generellen PIT keine wichtige Rolle einnehmen. Der generelle Transfer beruht jedoch auf der Integrität des CeN (Hall et al., 2001; Holland und Gallagher, 2003; Corbit und Balleine, 2005), welcher vermutlich über GABAerge Efferenzen zu dopaminergen Neuronen des Mittelhirns die Dopamintransmission im Acb moduliert (Parkinson et al., 2000b; Hall et al., 2001; Cardinal et al., 2002a). Die Befunde aus Experiment 1 stehen in Einklang mit diesen Erkenntnissen und zeigen, dass ionotrope Glutamatrezeptoren an der Steuerung des generellen PIT nicht beteiligt sind. Nicht ausgeschlossen werden kann allerdings, dass Glutamat vermittelte Signale an metabotropen Glutamatrezeptoren involviert sind. Auch ist anzunehmen, dass der spezifische PIT durch eine Blockade der Glutamatrezeptoren beeinflusst werden kann, da hierbei die BLA, und deren glutamaterge Projektionen, eine zentrale Rolle einnehmen (Blundell et al., 2001; Corbit und Balleine, 2005). Für eine selektive Beteiligung glutamaterger Mechanismen beim spezifischen PIT spricht auch die Beobachtung, dass eine Läsion des OFC den spezifischen PIT blockiert (Ostlund und Balleine, 2007) und eine Läsion des ACC den generellen Transfer nicht beeinflusst (Cardinal et al., 2003b). Beide Strukturen projizieren glutamaterg zum Acb (Heimer et al., 1991; Groenewegen et al., 1996; Cardinal et al., 2003b; Groenewegen und Trimble, 2007) und besitzen starke reziproke Verbindungen zur BLA (McDonald, 1991; McDonald und Mascagni, 1996; Cardinal et al., 2003b). Durch Experiment 2 konnte nachgewiesen werden, dass auch die VTA eine Schlüsselstruktur im neuronalen Schaltkreis des generellen PIT darstellt (Murschall und Hauber, 2006), was inzwischen auch neuere Studien bestätigen (Corbit et al., 2007; El-Amamy und Holland, 2007). Es wurde angenommen, dass die Dopaminfreisetzung im Acb über Projektionsfasern des CeN zu dopaminergen Neuronen des Mittelhirns moduliert wird (Parkinson et al., 2000b; Hall et al., 2001; Cardinal et al., 2002a). Möglicherweise beeinflussen die GABAergen Efferenzen des CeN (Krettek und Price, 1978; Wallace et al., 1992; Swanson und Petrovich, 1998; Fudge und Haber, 2000; Cardinal et al., 2003a; Phillips et al., 2003) GABAerge Interneurone der VTA, und modulieren auf diese Weise die Aktivität der dopaminergen VTA Neurone (Wallace et al., 1992). Neuerer Erkenntnisse stellen dieses Modell einer einfachen seriellen Verbindung zwischen CeN und Acb jedoch in Frage. Beispielsweise existieren keine eindeutigen Hinweise auf eine robuste Projektion des CeN zur VTA (Price und Amaral, 1981; Zahm et al., 1999; Zahm, 2005). Anatomische Daten weisen eher auf eine polysynaptische Verschaltung beider Strukturen hin. Auch die Ergebnisse der Diskonnektion von CeN und VTA legen eine komplexere Verschaltung beider Strukturen nahe (El-Amamy und Holland, 2007). El Amamy und Holland (2007) berichten, dass eine Läsion der SNc ebenfalls zu einer Beeinträchtigung des PIT führt. Auch das DLS scheint an der Vermittlung verstärkender Einflüsse klassisch konditionierter Stimuli auf instrumentelles Verhalten beteiligt zu sein (Corbit und Janak, 2007a). Aufgrund der vorgestellten Befunde ist davon auszugehen, dass die Verbindung zwischen CeN und Acb nicht nur polysynaptischer Natur ist, sondern weitere Strukturen involviert sind. Dazu zählen die SN, das RRF, der LH und das DLS (Zahm, 2000; Zahm et al., 2001; Fadel und Deutch, 2002; Zahm, 2005; Corbit und Janak, 2007a; El-Amamy und Holland, 2007). Die gewonnenen Daten aus Experiment 3 belegen dass der generelle PIT von D1 und D2 Rezeptoren sowohl im AcbC als auch im AcbSh vermittelt wird. Diese Befunde stimmen mit bisherigen Annahmen überein, dass eine gesteigerte Aktivität des mesoaccumbalen dopaminergen Systems eine erhöhte Wirksamkeit von konditionierten Belohnungs assoziierten Reizen zur Folge hat (Dickinson et al., 2000; Wyvell und Berridge, 2000). Generell besteht ein direkter Zusammenhang zwischen der Dopamintransmission im Acb und der Verarbeitung von klassisch konditionierten Reizen. So hat beispielsweise die Präsentation eines appetitiven klassisch konditionierten Reizes eine Erhöhung der accumbalen Dopamintransmission zur Folge (McCullough und Salamone, 1992; Bassareo und Di Chiara, 1999; Weiss et al., 2000). Vor allem Nahrungs assoziierte Reize, welche in dem hier verwendeten PIT Modell eingesetzt wurden, induzieren eine erhöhte Dopaminfreisetzung, speziell in der AcbC Subregion des Acb (Bassareo und Di Chiara, 1997, 1999; Bassareo et al., 2002; Cheng et al., 2003).
Open Access
Die Rolle von Dopamin in cortico-striatalen Schaltkreisen bei der Steuerung zielgerichteten Verhaltens
(2010) Lex, Björn; Hauber, Wolfgang (Prof. Dr. rer. nat.)
Instrumentelles Verhalten eines Organismus kann entweder zielgerichtet sein oder automatisiert als Gewohnheit ablaufen. Zielgerichtetes Verhalten wird durch den kausalen Zusammenhang zwischen Handlung und Ergebnis, sowie dem Wert des Ergebnisses bestimmt und passt sich somit flexibel an sich ändernde Umweltbedingungen an. Dahingegen läuft das Gewohnheitsverhalten ohne bewusste Kontrolle des deklarativen Lern – und Gedächtnissystems ab. Durch die Bildung einer Gewohnheit können so kognitive Ressourcen gespart und für gleichzeitig ablaufende Prozesse, die aufmerksamkeitsfordernd sind, genutzt werden. Zellkörperläsionsstudien zeigen nun auf, dass sowohl das zielgerichtete, als auch das automatisierte Gewohnheitsverhalten von zwei unterschiedlichen cortico-striatalen Schaltkreisen, dem assoziativen und dem sensomotorischen Schaltkreis, gesteuert werden. Ebenso haben Studien ergeben, dass beide Netzwerke zahlreiche DA-Afferenzen aus dem Mittelhirn erhalten. Zudem ist bekannt, dass DA an vielen kognitiven und motivationalen Prozessen maßgeblich beteilig ist. So gibt es mehrere Hypothesen wonach DA den Anreiz-Wert einer Belohnung kodiert oder als wichtiges Lernsignal fungiert. Jedoch ist über die Rolle von DA beim zielgerichteten Verhalten innerhalb des assoziativen Schaltkreises noch wenig bekannt Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeiten zeigen auf, dass DA nicht an der Bildung von R-O-Assoziationen beteiligt ist, d.h. nicht alle Lernvorgänge unterstützt, die für zielgerichtetes Verhalten notwendig sind. Innerhalb des assoziativen cortico-striatalen Schaltkreises scheint DA zudem keine einheitliche Rolle einzunehmen. Vielmehr moduliert DA in den einzelnen Arealen dieses Schaltkreises unterschiedliche Prozesse. Im PL kodiert DA den Anreiz-Wert einer Belohnung bzw. die durchschnittlich zu erwartende Belohnungsmenge. Im pDMS moduliert DA eingehende kontextuelle Informationen vom EC und trägt auf diese Weise zur Detektierung des kausalen Zusammenhangs zwischen Handlung und Ergebnis bei. Im NAc core steuert DA bei einer instrumentellen Konditionierung motivationale Leistungen, bei einer klassischen Konditionierung die Bildung von Assoziationen des CS+ mit den spezifisch sensorischen Eigenschaften der Belohnung bzw. das Abrufen des Wertes einer Belohnung. Aufgrund dieser Erkenntnisse ist es fraglich, ob weiterhin an der Idee festgehalten werden kann, dass die Funktion von DA mittels einer einzigen Hypothese erklärbar ist. Vielmehr scheint es so zu sein, dass DA unterschiedliche Informationen kodiert und übermittelt, wobei in verschiedenen Hirnarealen jeweils andere Teile dieser Information genutzt werden, um unterschiedliche kognitive Prozesse zu steuern.