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Tumor Counterattack: Apoptose-vermittelte Immunsuppression durch Tumore
(2002) Igney, Frederik; Scheurich, Peter (Prof. Dr.)
Tumorzellen wehren sich möglicherweise nicht nur passiv gegen eine Zerstörung durch das Immunsystem. Viele Tumore exprimieren CD95L, mit dessen Hilfe sie Tumor-infiltrierende Lymphozyten aktiv töten und so die anti-Tumor Immunantwort unterdrücken könnten - ein Phänomen, das Tumor Counterattack genannt wird. Um die Auswirkungen der CD95L-Expression von Tumoren auf Tumor-spezifische T-Zellen genauer zu charakterisieren, wurde in dieser Arbeit die Tumor-Counterattack-Situation zunächst in einem Modellsystem in vitro nachgestellt. Dazu wurden einerseits T-Zellen von anti-Kb T-Zell-Rezeptor-transgenen Perforin-knockout (TCRPKO)-Mäusen und andererseits verschiedene Tumorzelllinien eingesetzt, die als Modell-Tumorantigen das MHC-Molekül Kb exprimieren. Dabei bestand eine wechselseitige Zytotoxizität zwischen dem CD95L+ Tumor und den aktivierten anti-Tumor T-Zellen. Die CD95L-Expression der Tumorzellen verhinderte in gemischten Lymphozyten-Tumor-Reaktionen die Generierung von zytotoxischen anti-Tumor T-Zellen. Sie hatte aber keinen Einfluss auf die Lyse des Tumors durch aktivierte T-Zellen. Ein Einfluss von Kostimulation mit B7 auf Tumor Counterattack konnte in vitro nicht nachgewiesen werden. Obwohl in humanen CD95L+ Tumoren vermehrt apoptotische T-Zellen gefunden werden und auch in-vitro-Befunde für die Existenz von Tumor Counterattack sprechen, führt die CD95L-Expression zur Abstoßung oder einem Wachstumsnachteil der Tumore in Mäusen. Zwei wesentliche Faktoren, die die Auswirkung der CD95L-Expression auf Tumoren in vivo beeinflussen konnten und daher für diese kontroverse Situation verantwortlich gemacht wurden, waren das CD95L-Expressionsniveau und der Zeitpunkt der CD95L-Expression. Um den Einfluss des CD95L-Expressionsniveaus auf die Abstoßung von CD95L+ Tumoren in Mäusen zu untersuchen, wurden zunächst Tumorzelllinien generiert, die unterschiedliche Mengen von CD95L konstitutiv exprimieren. In Nacktmäusen wuchsen diese Tumorzelllinien deutlich langsamer als der CD95L- Kontrolltumor. Das CD95L-Expressionsniveau hatte keinen nachweisbaren Einfluss auf die Wachstumsgeschwindigkeit der CD95L+ Tumore. In TCRPKO-Mäusen wuchsen sie gar nicht oder nur verzögert. Um zusätzlich den Einfluss des Zeitpunktes der CD95L-Expression untersuchen zu können, wurde eine CD95-resistente Zelllinie generiert, in der mit Hilfe des tet-Systems eine CD95L-Expression induziert werden konnte. Diese Zelllinie wurde in Nackt-, NOD/SCID- oder TCRPKO-Mäuse injiziert. In allen Mausstämmen wurden etablierte Tumore nach CD95L-Induktion schnell und mit ähnlicher Geschwindigkeit abgestoßen. Eine CD95L-Expression zu einem späteren Zeitpunkt in einem etablierten Tumor führte also genauso zur Abstoßung wie eine konstitutive Expression. Eine geringere CD95L-Induktion verzögerte die Abstoßung der Tumore nur minimal. Bei der Abstoßung von CD95L+ Tumoren in Mäusen handelt es sich folglich nicht um ein Artefakt durch Überexpression. Die Abstoßung hängt außerdem nicht von Ereignissen zu Beginn der Tumorentstehung ab. In zahlreichen Studien wurden Neutrophile für die Abstoßung von CD95L+ Tumoren verantwortlich gemacht. Es wurde daher in vitro untersucht, ob Neutrophile selektiv gegenüber CD95L+ Tumorzellen zytotoxisch sind. In Zytotoxizitäts-Tests konnte keine Lyse von CD95L+ oder CD95L- Maus-Tumorzelllinien durch murine oder humane Neutrophile beobachtet werden. Um zu klären, welchen Zytotoxizitäts-Mechanismus Neutrophile benutzen, um CD95L+ Tumore abzustoßen, wurde das Wachstum von CD95L+ Tumoren in iNOS-/-- und p47phox-/--Mäusen untersucht. In beiden knockout-Mausstämmen wuchsen die CD95L+ Tumore und die Kontrolltumore genauso schnell wie in Wildtyp-Mäusen. Die phagozytäre NADPH-Oxidase (p47phox) und iNOS sind also bei der Abstoßung der CD95L+ Tumore nicht ausschließlich involviert. Insgesamt ist damit die Apoptose-vermittelte Immunsuppression von Tumoren (Tumor Counterattack) ein möglicher und plausibler Immunevasionsmechanismus von Tumoren, die Relevanz für die Situation in vivo ist aber offen. Eine weitere Aufklärung dieser komplexen Zusammenhänge ist für die Tumorimmunologie und die Krebstherapie von großer Bedeutung.