Browsing by Author "Mühlenbeck, Frank"

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    Aktivierung nicht-apoptotischer Signalwege durch TRAIL und anti-APO-1
    (2000) Mühlenbeck, Frank; Scheurich, Peter (Prof. Dr.)
    Die Liganden FasL und TRAIL, zwei Mitglieder der TNF-Familie, wurden bisher vor allem auf ihre apoptotischen Eigenschaften hin untersucht. Ziel dieser Arbeit war es, die nicht-apoptotischen Eigenschaften dieser Liganden näher zu untersuchen. Es konnte gezeigt werden, dass TRAIL wie auch anti-APO-1 in der Lage waren die JNK zu aktivieren (anti-APO-1 ist ein agonistischer Antikörper, der anstatt FasL zur Stimulation des Fas-Moleküls verwendet wurde). Im Vergleich zur transienten und schnellen TNF-induzierten JNK-Aktivierung waren die Aktivierungskinetiken der TRAIL- und anti-APO-1-induzierten JNK-Aktivierung langsam und lang anhaltend. Die TRAIL-induzierte JNK-Aktivierung erwies sich, je nach Zelltyp, als Caspase-abhängig oder -unabhängig. Dies zeigt, dass TRAIL zwei Signalwege zur Aktivierung der JNK induzieren kann. Da die untersuchten Zellen alle vier TRAIL-Rezeptoren exprimierten, ist es unwahrscheinlich, dass die beobachteten Unterschiede auf die Stimulierung unterschiedlicher TRAIL-Rezeptoren zurückzuführen ist. So zeigten Studien mit TRAIL-R1- und -2-spezifischen Seren, dass für die Aktivierung der JNK nur der TRAIL-R2 verantwortlich ist, die NFkB-Aktivierung jedoch durch beide TRAIL-Rezeptoren vermittelt werden kann. In HeLa-Zellen induzieren TRAIL und anti-APO-1 in der Anwesenheit des Proteinsyntheseinhibitors CHX Apoptose. Wurden HeLa-Zellen mit CHX und dem Caspase-Inhibitor z-VAD-fmk behandelt, konnte in diesen Zellen sowohl mit TRAIL, als auch mit anti-APO-1 NFkB aktiviert werden. Dieser Befund läßt den Schluß zu, dass die Aktivierung von NFkB kein Epiphenomen der Apoptose ist, da diese durch z-VAD-fmk verhindert wird. Da die NFkB-Aktivierung nur bei gleichzeitiger Behandlung mit CHX zu beobachten war, liegt der Schluß nahe, dass die Konzentration eines intrazellulären Inhibitors der TRAIL- und anti-APO-1-induzierten NFkB-Aktivierung durch den Proteinsyntheseinhibitor verringert wird.