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Inhibition des PI3K-AKT-mTOR-Signalwegs zur Überwindung der Therapieresistenz beim malignen Melanom
(2013) Niessner, Heike; Pfizenmaier, Klaus (Prof. Dr.)
Das Melanom gehört zu den malignen Tumoren des Menschen, die im Verlauf der Erkrankung mit hoher Wahrscheinlichkeit Gehirnmetastasen ausbilden, die zum Tod des Patienten führen. In der vorliegenden Arbeit wurde im ersten Teil dargelegt, dass die Inhibition des PI3K-AKT-mTOR-Signalwegs die Sensitivität von Melanomzellen gegenüber Chemotherapie erhöht. Der PI3K Inhibitor LY294002 und der mTOR Inhibitor Rapamycin kombiniert mit Cisplatin oder Temozolomid supprimierten das antiapoptotische Bcl-2 Familienprotein Mcl-1 und induzierten effizient Apoptose in Melanomzellen. Im zweiten Teil der Arbeit wurde gezeigt, dass der FTI Lonafarnib in Melanomzellen den mTOR-Signalweg inhibiert und die proapoptotischen Effekte von Sorafenib in Melanomzellen verstärkt. Die Apoptoseinduktion durch Lonafarnib und Sorafenib ging mit einer Herunterregulation des Bcl-2 Familienproteins Mcl-1 einher. Darüber hinaus regulierten Lonafarnib und Sorafenib die ER-Stress Gene p8 und CHOP hoch und induzierten ER-Stress vermittelte Apoptose. Im dritten Teil der Arbeit wurde dargelegt, dass die Hyperaktivierung des AKT-Überlebenssignalwegs in Melanomhirnmetastasen durch Mikromilieu-spezifische Faktoren, die von Astrozyten sezerniert werden, hervorgerufen wird. Die Inhibition des aktivierten PI3K-AKT-Signalwegs hemmte hocheffizient das Wachstum von Hirnmetastasen im Mausmodell. Die in den drei Teilprojekten erarbeiteten Daten sprechen dafür, dass der PI3K-AKT-mTOR-Signalweg eine entscheidende Rolle bei der Therapieresistenz des Melanoms spielt und dass die effiziente Inhibition dieses Signalwegs eine vielversprechende Strategie zur Überwindung der Therapieresistenz des Melanoms darstellt.