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Open Access
Sensitivierung des Malignen Melanoms gegenüber TRAIL in einem organotypischen Tumor-Testsystem
(2012) Vörsmann, Hanna; Pfizenmaier, Klaus (Prof.Dr.)
Das Maligne Melanom, der schwarze Hautkrebs, ist die aggressivste und tödlichste Form von Hautkrebs mit einer weltweit stark steigenden Inzidenz. Insbesondere für Patienten mit metastatischen Stadien bleibt das Maligne Melanom bis heute auf Grund einer hohen Resistenz gegenüber Radio- und Chemotherapien bis auf wenige Ausnahmefälle unheilbar. Die Suche nach neuen, spezifischen Therapien nimmt folglich einen großen Stellenwert in der aktuellen Melanomforschung ein. In diesem Zusammenhang hat der Todesligand TRAIL zunehmend an Interesse und Bedeutung gewonnen, da er selektiv Apoptose in Tumorzellen induzieren kann ohne dabei normale, gesunde Zellen zu schädigen. Trotz der apoptotischen Wirkungsweise von TRAIL sind viele Melanomzelllinien und das primäre Melanom resistent gegenüber diesem Todesliganden. Erstmals konnte im Rahmen dieser Arbeit gezeigt werden, dass sich TRAIL resistente Melanomzellen nicht nur in der 2D-Zellkultur, sondern auch unter in vivo ähnlichen Bedingungen, nämlich in dreidimensionalen Tumorsphäroiden und organotypischen Hautmodellen, tumorselektiv gegenüber TRAIL sensitivieren lassen, indem sie mit TRAIL und UVB oder Cisplatin kostimuliert werden. Die Sensitivierung geht dabei mit der Degradation von IκBα und somit indikativ mit der Aktivierung von NFκB, der Depletion des anti-apoptotischen Proteins XIAP und der Aktivierung von Caspase 3 einher. Die in dieser Arbeit hergestellten Tumorsphäroide und Vollhautmodelle mit integrierten Melanomzellen simulierten in hohem Maße das Milieu und die Histomorphologie eines in vivo Tumors. Daraus resultierend konnte also gezeigt werden, dass die Behandlung des Malignen Melanoms mit TRAlL in Kombination mit UVB oder Cisplatin nicht nur eine in vitro, sondern auch eine in vivo Relevanz besitzt. Weiterhin konnte in dieser Arbeit durch die Integration von Tumorsphäroiden spezifischer Größe in funktionelle Vollhautmodelle ein neuartiges, organotypisches Tumor-Testsystem mit hoher klinischer Relevanz etabliert werden. Dieses simulierte nicht nur die dreidimensionale Struktur und die Zellheterogenität eines soliden, avaskulären kutanen Malignen Melanoms, sondern auch dessen mögliche Mechanismen der Langzeitresistenz. Dieses neu entwickelte humane und in vivo ähnliche Tumor-Testsystem bietet sich also zur präklinischen Evaluierung und Selektion von Substanzen oder Therapien für das Maligne Melanom an.