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Open Access
Chemo(und)informatik-getriebene Wirkstoffsynthese : neuartige Macrosphelid-Analoga als potente Mikrotubulistabilisatoren
(2013) Schmidt, Sebastian; Plietker, Bernd (Prof. Dr.)
In der vorliegenden Arbeit wurde eine einfache und kurze diversitätsorientierte Totalsynthese von Macrosphelid-Analoga erweitert, die in vorangegangenen Arbeiten von N. M. NEISIUS entwickelt wurde. Der synthetisch-präparative Teil der Arbeit bestand im Aufbau der acht Derivate in eckigen Klammern. Die anderen Derivate wurden von C. HÄCKER und N. M. NEISIUS dargestellt. Im bioinformatischen Teil der Arbeit wurde die präparativ zugängliche Macrosphelid-Bibliothek in silico mit Hilfe von Docking-Studien bezüglich biologischer Aktivität untersucht. Dies führte zur Identifizierung eines potentiellen Targets, nämlich Tubulin und zur Vorhersage der drei umrahmten Vertreter als mikrotubulistabilisierende Verbindungen. Schließlich wurden im biochemisch-experimentellen Teil der Arbeit alle 48 Macrosphelid-Analoga in einem Tubulin-Polymerisationsassay getestet. Ein Kandidat, der als aktiv vorhergesagt wurde, zeigt tatsächlich mikrotubulistabilisierende Aktivität während alle anderen Kandidaten keinen Einfluss auf die Tubulinpolymerisation zeigen. Dies bestätigt die Ergebnisse des virtuellen Screenings bis auf zwei falsch-positive Vorhersagen. Außerdem wurde das identifizierte aktive Macrosphelid-Analogon bereits früher von NEMOTO und Kollegen berichtet, die seine antiproliferatorische Wirkung in einem zellulären Assay gezeigt haben. Allerdings wurden hierbei keine Aufschlüsse bezüglich eines Targets gewonnen.