Browsing by Author "Tatzel, Stephan"

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Open Access
Modellierung von Cytochrom P450-Monooxygenasen
(2008) Tatzel, Stephan; Schmid, Rolf D. (Prof. Dr.)
In der vorliegenden Arbeit wurden computergestützte Modelle zur Vorhersage der Selektivität und Aktivität von P450-Monooxygenasen und dem Einfluss von Mutationen auf diese entwickelt. Die Arbeit konzentrierte sich auf zwei P450-Monooxygenase-Systeme, die bakterielle P450-Monooxygenase P450 BM-3 (CYP102A1) und die humanen P450-Enzyme des xenobiotischen Metabolismus. Cytochrom P450 BM-3 ist ein interessantes Enzym für biotechnologische Anwendungen. Aufgrund der Fähigkeit zur selektiven Oxidation von chemischen Verbindungen ermöglicht P450 BM-3 interessante Anwendungen in der Enzymkatalyse im Bereich der "weißen Biotechnologie". Darüber hinaus gewinnt P450 BM-3 als Modellsystem für humane P450-Monooxygenasen im Bereich der "roten Biotechnologie" zunehmend an Bedeutung. Das Verständnis von Aktivität und Selektivität von P450-Monooxygenasen auf molekularer Ebene ist eine wichtige Voraussetzung für das rationale Proteindesign und die Verbesserung der Enzyme in Hinblick auf Aktivität, Spezifität und Selektivität. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass durch molekulardynamische Simulationen die Aktivität, Regio- und Stereoselektivität von Hydroxylierungsreaktionen vorhergesagt werden kann. Humane P450-Monooxygenasen spielen eine zentrale Rolle im Metabolismus von Arzneimitteln und anderen Xenobiotika. Der Metabolismus ist ein zentraler Schritt für den Abbau bzw. die Aktivierung von Wirkstoffen. Die Vorhersage des bei Reaktion mit einem bestimmten Isoenzym zu erwartenden Metaboliten ist eine große Hilfe für die Wirkstoffentwicklung. Für die beiden bedeutendsten humanen P450-Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 konnte ein einfaches, generelles und prädiktives Modell der Regioselektivität erstellt und erfolgreich an einem Datensatz aus Literaturdaten validiert werden. Polymorphismen in den Genen der humanen Cytochrom P450-Monooxygenasen haben einen bedeutenden Einfluss auf den Metabolismus von Arzneimitteln. Es ist eine große Anzahl von Allelen bekannt aber für viele Allele ist keine Information über den Einfluss auf die Enzymaktivität verfügbar. Aufgrund der Bedeutung möglicher funktioneller Effekte der Allele für den Arzneimittelmetabolismus besteht ein großes Interesse an der Vorhersage des Einflusses von Polymorphismen auf die Enzymaktivität. In der vorliegenden Arbeit konnte ein Modell entwickelt werden, das anhand einfacher Regeln erlaubt den Effekt von Mutationen auf die Enzymaktivität vorherzusagen. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass es durch die Analyse von Sequenz-Struktur-Funktion-Beziehungen möglich ist, die molekularen Grundlagen der Effekte von Mutationen auf die Enzymaktivität zu verstehen.