Die Rolle von Dopamin bei der Steuerung des flexiblen Verhaltens der Ratte

Abstract

DA moduliert auf vielfältige Weise instrumentelles Verhalten. Dabei sind sog. Vorhersagefehlersignale in kurzfristigen, wenige Millisekunden dauernden Aktivitätsänderungen, aber auch in Änderungen im Minutenbereich verschlüsselt. Auch die Wahrscheinlichkeit, mit der bestimmte Ereignisse auftreten, ist in kurzfristigen Aktivitätsänderungen DAerger Neurone kodiert. Darüber hinaus spielt die basale DA-Freisetzung per se eine wichtige Rolle. Die Präsenz einer basalen DA-Konzentration ist vielfach Voraussetzung dafür, daß bestimmte Hirnfunktionen - wie z.B. die Motorik realisiert - werden können. Das ist deutlich an den Ausfallserscheinungen zu erkennen, wie sie bei Morbus Parkinson zu Tage treten. Diese DA-Signale in verschiedenen Zeitfenstern steuern auf komplexe Weise instrumentelles Verhalten. Verschiedene Hypothesen spezifizieren den Beitrag, den DA hierbei leistet. Die Vorhersagefehlertheorie schreibt DA-Signalen eine bedeutsame Rolle bei instrumentellen Lernvorgängen zu. Die incentive salience-Hypothese dagegen besagt, daß DA-Signale für die Übertragung der motivationalen Eigenschaften einer Belohnung auf den zugehörigen belohnungsprädiktiven Stimulus verantwortlich sind. DA erfüllt diese verhaltenssteuernde Funktion durch die Modulation v.a. von zwei Schaltkreisen: der limbischen und der assoziativen Funktionsschleife. Die limbische Funktionsschleife steuert motivationale Funktionen, die assoziative Schleife verschiedene Lernfunktionen. Dabei sind v.a. Signale relevant, die über die D1 und die D2-Rezeptoren übermittelt werden. Ein wesentliches, noch weitgehend offenes Problem war, auf welche Weise DA-Signale in der limbischen und assoziativen Schleife zur Steuerung instrumentellen Verhaltens beitragen. Bisherige Untersuchungen legten nahe, daß der Beitrag von DA in den einzelnen Teilstrukturen der Schleifen nicht einheitlich ist und das Muster der beteiligten DA-Rezeptoren ebenfalls heterogen zu sein scheint. In der vorliegenden Untersuchung wurde die Rolle von DA-Signalen in 2 Strukturen der limbischen und einer Teilstruktur der assoziativen Schleifen untersucht. Eine Blockade der DA-Rezeptoren im OFC, der Teil der limbischen Funktionsschleife ist, beeinträchtigte eine spezielle Form des instrumentellen Lernens, nämlich das Umlernen einmal gelernter S-O-Assoziationen. Dieser Befund konnte mit Hilfe der von Schulz erstmalig postulierten Vorhersagefehlerhypothese erklärt werden. Die Intensität des instrumentellen Verhaltens blieb jedoch von der Blockade unbeeinträchtigt. D.h., DA scheint im OFC keine motivationalen Aufgaben bei der Steuerung des instrumentellen Verhaltens der Tiere zu erfüllen, und beide DA-Rezeptor-Subtypen sind gleichermaßen an der Vermittlung dieses Verhaltens beteiligt. Im NAC führt demgegenüber eine Blockade der DA-Rezeptoren zu keiner Störung des Umlernverhaltens, vielmehr war hier die Intensität des Verhaltens generell verringert. DA-Signale im NAC über sowohl die D1- als auch die D2-Rezeptoren dienen also der Steuerung der motivationalen Komponente des instrumentellen Verhaltens. Eine mögliche Erklärung wäre, daß die motivationale Wirkung, die von den Stimuli ausgeht, reduziert war (incentive salience). Hierfür sind vermutlich DA-Signale relevant, die in einem mittleren Zeitfenster, d.h. Minutenbereich, übermittelt werden. Interessanterweise führte die Blockade der DA-Rezeptoren nicht zu Störungen des instrumentellen Lernverhaltens. Dies stimmt mit der Annahme überein, daß der NAC eine untergeordnete Rolle bei assoziativen Lernvorgängen spielt. Betrachtet man die DA-Modulation von OFC und NAC, wird deutlich, daß DA in unterschiedlichen Teilbereichen derselben Funktionsschleife abweichende Funktionen erfüllt. Während DA im OFC vornehmlich an der Steuerung des Umlernverhaltens beteiligt ist, steuern DA-Signale im NAC hauptsächlich motivationale Komponenten des Verhaltens. Bei Betrachtung des pDMS wird deutlich, daß die DA-Modulation eine Anpassung des instrumentellen Verhaltens an belohnungsprädiktive Stimuli ermöglicht. Die Tiere waren beeinträchtigt, ihr instrumentelles Verhalten an Signale anzupassen, die verschiedene Belohnungsmengen signalisierten. Auch wenn einige Details dieser Modulation noch der genaueren Klärung bedürfen, bleibt festzuhalten, daß DA-Signale im pDMS an der Steuerung kognitiver Verhaltensweisen mitwirken und nicht wie im NAC die motivationale Komponenten des Verhaltens steuern. Eine mögliche Erklärung für die beobachteten Verhaltensbeeinträchtigungen nach einer DA-Läsion im pDMS könnte ebenfalls die schon erwähnte Vorhersagefehlerhypothese von Schultz liefern. Hier scheinen DA-Signale im Subsekunden- bis Millisekundenbereich zu der Anpassung des Verhaltens an belohnungsprädiktive Stimuli beizutragen. Dies ist eine der ersten Arbeiten, die zeigen konnte, daß eine DA-Modulation der assoziativen Schleife für die von ihr erbrachten kognitiven Leistungen wichtig ist.

It has long been recognized that the rewarding effects of actions and their outcomes are mediated by mesocorticolimbic dopamine systems, comprising dopamine neurons in the ventral tegmental area and substantia nigra and their projections to the striatum, orbitofrontal cortex and other forebrain regions. Major efforts have attempted to specify what function this system contributes. Does mesocorticolimbic dopamine mediate the pleasure of reward stimuli? This was originally suggested because mesocorticolimbic systems are activated by many natural and drug rewards, and their blockade impairs the behavioural effectiveness of most reinforcers. Do mesocorticolimbic projections instead learn and predict the occurrence of rewards? That prediction error hypothesis was based on evidence that DA neurons fire to cues that predict rewards but not to already predicted hedonic rewards. Do mesocorticolimbic dopamine systems mediate the incentive salience attributed to neural representations of rewards and cues, causing them to become perceived as wanted goals? That incentive salience hypothesis of dopamine function was based originally on evidence that mesolimbic dopamine is not needed to mediate the hedonic impact or liking for sweet rewards, despite its importance for motivated behaviour to obtain the same rewards. This dissertation would make a small contribution to the understanding of learning behaviour, as we examined the role of dopamine in different learning paradigms in an animal model. In addition microinfusions and lesions of different subareas of the basal ganglia and the cortex of rats were accomplished and the effects of these manipulations on the learning behaviour of the animals were observed. In the first experiment we examined the effects of a selective D1 or D2 receptor blockade in the AcbC on learning a reversal of previously acquired cue-reward magnitude contingencies. Therefore rats were trained on a reaction time (RT) task demanding conditioned lever release with discriminative visual cues signalling in advance the upcoming reward magnitude (one or five food pellets). After acquisition, RTs were guided by cue-associated reward magnitudes. Thereafter, cue–reward magnitude contingencies were reversed. Reversal learning was tested for 12 daily sessions with intra-AcbC microinfusions being given on sessions 1-6. Subjects received pre-trial infusions of different concentrations of the selective D1 or D2 receptor antagonists, SCH23390 or raclopride. We observed no inhibition of discrimination reversal learning after infusion of SCH23390 or raclopride, but the higher dose of each drug increased RTs of instrumental responses. In the second experiment we examined the effects of a selective D1 or D2 receptor blockade in the OFC on learning a reversal of previously acquired stimulus–reward magnitude contingencies. Rats were trained on the same reaction time (RT) task as used in experiment one. After acquisition, RTs were guided by stimulus-associated reward magnitudes, i.e. RTs of responses were significantly shorter for expected high vs. low reward. Thereafter, stimulus–reward magnitude contingencies were reversed and learning was tested under reversal conditions for three blocks after pre-trial infusions of selective D1 or D2 receptor antagonists SCH23390 and eticlopride. For comparisons, we included intra-OFC infusions of the selective N-methyl-D-aspartate receptor antagonist AP5. Results revealed that in animals subjected to intra-OFC infusions of SCH23390 or eticlopride learning a reversal of previously acquired stimulus reward-magnitude contingencies was impaired. In the third experiment was divided in three parts. In the first part adopting a reaction time task, reaction times of responding were reliably shorter on cued large reward trials than on cued small reward trials. Results showed that pDMS dopamine depletion impaired reward-dependent modulation of reaction times, if visual cues predict large vs. small reward, but not if visual cues predict reward vs. no reward. In part 2 and 3, a pDMS dopamine depletion did not compromise the acquisition of a conditional visual discrimination task in an operant box that required learning a rule of the type: if the cue light is bright press left lever for reward, if dim press right lever and did not impair the acquisition of a cross maze task that required learning a visual cue discrimination strategy to obtain food reward. Taken together these results implicate, that dopamine plays variable roles in the different brain areas during goal directed behavior, even though these areas belong to the same functional loop. This implies that the functional separation of the multiple functional loops in an associative and a limbic circuit is not clear. There seems to be, at least in some cases a functional overlap, which speaks against a strictly dissociation of the aforementioned cortico-striatal-thalamic-cortical loops.