Synthesis of branched amino polyols and amino hydroxy acids : stereoselective addition of C-nucleophiles to isoxazolines and isoxazolinium salts and assignment of configurations

Abstract

The main aim of this work was based on the development of synthetic routes to amino alcohols as well as branched a- and b-amino acids starting from achiral and chiral (racemic and optically active) isoxazolines and N-methylisoxazolinium salts. The isoxazolines were treated with variety of Grignard reagents and methyllithium complex as C-nucleophiles. These results were comparable to the findings of analog additions to the "activated" isoxazolines, that is, to isoxazolinium salts. The latter react smoothly with Grignard reagents, as well as with weaker C-nucleophiles such as sodium diethyl malonate or lithium ester enolate. At the same time was observed, that the addition has -partially- good diastereoselectivity under mild reaction conditions, and a good yield of the corresponding substituted isoxazolidines. Isoxazolines and isoxazolinium salts deal as versatile synthetic blocks, which were transformed into structurally very different, but nonetheless, important target compounds. Related was the synthesis of amino alcohols and amino polyols, primarily from isoxazolinium salts. This approach required reductive opening of the N-O bond, and was achieved with almost quantitative yields through catalytic hydrogenation. The synthesis of branched b-amino acids was done through the 1,3-amino alcohols (-polyols), which -as were presented in this work- were accessible with good yields and -particulary- high diastereoselectivity. After the introducution of Boc protecting group at nitrogen, were oxidized to carboxylic acid. In some cases b-amino lactones were obtained instead of b-amino acids.

Das Hauptziel dieser Arbeit bestand in der Entwicklung von Syntheserouten zu Aminoalkoholen sowie zu verzweigten a- und b-Aminosäuren ausgehend von achiralen sowie chiralen (racemisch wie auch optisch aktiv) Isoxazolinen und N-Methylisoxazolinium-Salzen. Die Isoxazoline wurden mit verschiedenen C-Nucleophilen wie Grignard-Reagenzien und dem Methyllithium-Komplex umgesetzt. Diese Ergebnisse wurden nun verglichen mit den Resultaten analoger Additionen an die "aktivierten" Isoxazoline, d. h. an die Isoxazolinium-Salze. Letztere reagierten glatt mit Grignard-Reagenzien, aber auch mit schwächeren C-Nu wie Malonat (Natriumsalz) oder dem Lithiumenolat von Essigester. Dabei wurde beobachtet, dass die Additionen mit zum Teil guter Diastereoselektivität, unter milden Reaktionsbedingungen und mit guten Ausbeuten die entsprechend substituierten Isoxazolidine lieferten. Um nun zu demonstrieren, dass es sich bei Isoxazolinen und vor allem N-Methylisoxazolinium-Salzen um vielseitig verwendbare Synthesebausteine handelt, wurden die erhaltenen Additionsprodukte in strukturell sehr unterschiedliche, wichtige Zielverbindungen überführt. Naheliegend war die Synthese von Aminoalkoholen bzw.-polyolen vor allem aus Isoxazoliniumsalzen, da hierfür nur eine reduktive Öffnung der N-O-Bindung der Isoxazolidine notwendig war. Dies konnte auf einfache Weise mit nahezu quantitativen Ausbeuten durch katalytische Hydrierung erreicht werden. Die Synthese von verzweigten b-Aminosäuren erfolgte über die 1,3-Aminoalkohole mit primärer OH-Funktion, die, wie in dieser Arbeit gezeigt werden konnte, in guten Ausbeuten und zum Teil hochdiastereoselektiv zugänglich waren. Nach Einführung einer Boc-Schutzgruppe am Stickstoff wurde zur Carbonsäure oxidiert. In einigen Fällen wurden statt der b-Aminosäuren die entsprechenden b-Aminolactone erhalten.