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Institute: search.filters.UBSInstitut.Institut für SystemdynamikAuthor: search.filters.author.Sauter, Thomas

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    A systems biology approach to analyse leaf carbohydrate metabolism in Arabidopsis thaliana
    (2011) Henkel, Sebastian; Nägele, Thomas; Hörmiller, Imke; Sauter, Thomas; Sawodny, Oliver; Ederer, Michael; Heyer, Arnd G.
    Plant carbohydrate metabolism comprises numerous metabolite interconversions, some of which form cycles of metabolite degradation and re-synthesis and are thus referred to as futile cycles. In this study, we present a systems biology approach to analyse any possible regulatory principle that operates such futile cycles based on experimental data for sucrose (Scr) cycling in photosynthetically active leaves of the model plant Arabidopsis thaliana. Kinetic parameters of enzymatic steps in Scr cycling were identified by fitting model simulations to experimental data. A statistical analysis of the kinetic parameters and calculated flux rates allowed for estimation of the variability and supported the predictability of the model. A principal component analysis of the parameter results revealed the identifiability of the model parameters. We investigated the stability properties of Scr cycling and found that feedback inhibition of enzymes catalysing metabolite interconversions at different steps of the cycle have differential influence on stability. Applying this observation to futile cycling of Scr in leaf cells points to the enzyme hexokinase as an important regulator, while the step of Scr degradation by invertases appears subordinate.
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    Basic regulatory principles of Escherichia coli's electron transport chain for varying oxygen conditions
    (2014) Henkel, Sebastian; Beek, Alexander ter; Steinsiek, Sonja; Stagge, Stefan; Bettenbrock, Katja; Teixeira de Mattos, M. Joost; Sauter, Thomas; Sawodny, Oliver; Ederer, Michael
    For adaptation between anaerobic, micro-aerobic and aerobic conditions Escherichia coli's metabolism and in particular its electron transport chain (ETC) is highly regulated. Although it is known that the global transcriptional regulators FNR and ArcA are involved in oxygen response it is unclear how they interplay in the regulation of ETC enzymes under micro-aerobic chemostat conditions. Also, there are diverse results which and how quinones (oxidised/reduced, ubiquinone/other quinones) are controlling the ArcBA two-component system. In the following a mathematical model of the E. coli ETC linked to basic modules for substrate uptake, fermentation product excretion and biomass formation is introduced. The kinetic modelling focusses on regulatory principles of the ETC for varying oxygen conditions in glucose-limited continuous cultures. The model is based on the balance of electron donation (glucose) and acceptance (oxygen or other acceptors). Also, it is able to account for different chemostat conditions due to changed substrate concentrations and dilution rates. The parameter identification process is divided into an estimation and a validation step based on previously published and new experimental data. The model shows that experimentally observed, qualitatively different behaviour of the ubiquinone redox state and the ArcA activity profile in the micro-aerobic range for different experimental conditions can emerge from a single network structure. The network structure features a strong feed-forward effect from the FNR regulatory system to the ArcBA regulatory system via a common control of the dehydrogenases of the ETC. The model supports the hypothesis that ubiquinone but not ubiquinol plays a key role in determining the activity of ArcBA in a glucose-limited chemostat at micro-aerobic conditions.
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    Modeling time delay in the NFκB signaling pathway following low dose IL-1 stimulation
    (2011) Witt, Johannes; Barisic, Sandra; Sawodny, Oliver; Ederer, Michael; Kulms, Dagmar; Sauter, Thomas
    Stimulation of human epithelial cells with IL-1 (10 ng/ml) + UVB radiation results in sustained NFκB activation caused by continuous IKKbeta phosphorylation. We have recently published a strictly reduced ordinary differential equation model elucidating the involved mechanisms. Here, we compare model extensions for low IL-1 doses (0.5 ng/ml), where delayed IKKbeta phosphorylation is observed. The extended model including a positive regulatory element, most likely auto-ubiquitination of TRAF6, reproduces the observed experimental data most convincingly. The extension is shown to be consistent with the original model and contains very sensitive processes which may serve as potential intervention targets.
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    A mathematical model of metabolism and regulation provides a systems-level view of how Escherichia coli responds to oxygen
    (2014) Ederer, Michael; Steinsiek, Sonja; Stagge, Stefan; Rolfe, Matthew D.; Beek, Alexander tek; Knies, David; Teixeira de Mattos, M. Joost; Sauter, Thomas; Green, Jeffrey; Poole, Robert K.; Bettenbrock, Katja; Sawodny, Oliver
    The efficient redesign of bacteria for biotechnological purposes, such as biofuel production, waste disposal or specific biocatalytic functions, requires a quantitative systems-level understanding of energy supply, carbon and redox metabolism. The measurement of transcript levels, metabolite concentrations and metabolic fluxes per se gives an incomplete picture. An appreciation of the interdependencies between the different measurement values is essential for systems-level understanding. Mathematical modeling has the potential to provide a coherent and quantitative description of the interplay between gene expression, metabolite concentrations and metabolic fluxes. Escherichia coli undergoes major adaptations in central metabolism when the availability of oxygen changes. Thus, an integrated description of the oxygen response provides a benchmark of our understanding of carbon, energy and redox metabolism. We present the first comprehensive model of the central metabolism of E. coli that describes steady-state metabolism at different levels of oxygen availability. Variables of the model are metabolite concentrations, gene expression levels, transcription factor activities, metabolic fluxes and biomass concentration. We analyze the model with respect to the production capabilities of central metabolism of E. coli. In particular, we predict how precursor and biomass concentration are affected by product formation.
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    Die bakterielle Signalverarbeitung am Beispiel des Sucrose Phosphotransferasesystems in Escherichia coli : Modellierung und experimentelle Überprüfung
    (2004) Sauter, Thomas; Gilles, Ernst Dieter (Prof. Dr.-Ing. Dr. h.c. mult.)
    Die bakterielle Signalverarbeitung wurde am Beispiel des Sucrose Phosphotransferasesystems (Sucrose PTS) im Bakterium Escherichia coli untersucht. Die etwa 20 verschiedenen Phosphotransferasesysteme (PTSs) der Zelle erfüllen neben dem Transport zahlreicher Kohlenhydrate auch die Funktion eines signalverarbeitenden Systems. Extra- und intrazelluläre Signale werden in der aus vier Proteinen bestehenden Kette in wichtige regulatorische Signale umgesetzt, die vor allem in den Kohlenstoffmetabolismus und die Chemotaxis eingreifen. Zur Beschreibung sowohl der Tranport-, als auch der Signalverarbeitungsfunktion, wurde ein detailliertes dynamisches mathematisches Modell des Sucrose PTS entwickelt. Es wurde hierzu eine detaillierte Beschreibung der Komplexbildung und des Phosphoryltransfers zwischen den einzelnen Proteinen der Proteinkette verwendet. Die Parameter des Modells konnten aus der Literatur entnommen, beziehungsweise aus eigenen Messungen identifiziert werden. Unter Verwendung eines formalen Algorithmus mit Clusteranalyse konnten das PTS und die Glykolyse als biologische Funktionseinheiten mit begrenzter Autonomie identifiziert werden. Simulationsstudien gestützt von experimentellen Beobachtungen zeigten, dass sich das dynamische Verhalten des Phosphoryltransfers innerhalb des PTS im Bereich einer Sekunde abspielt, sodass für eine ganzheitlichere Betrachtung der regulatorischen Funktion des PTS im metabolischen Netzwerk stationäre Kennlinien ausreichend sind. Es wurde ein Kennlinienfeld zur Beschreibung der Abhängigkeit des Phosphorylierungsgrad des PTS-Proteins EIIACrr von den Eingangsgrößen extrazelluläre Sucrosekonzentration und intrazelluläres PEP:Pyruvat-Verhältnis verwendet. Zur Überprüfung des Modells wurden Fermentationsexperimente unter Verwendung eines Sucrose-positiven Escherichia coli W3110-Derivats durchgeführt. Es wurde hierzu eine Methode zur Bestimmung intrazellulärer Metabolitkonzentrationen entwickelt, bei der ein kochendes Ethanol-Puffer-Gemisch verwendet wird. Des Weiteren wurde der Phosphorylierungsgrad des Proteins EIIACrr als PTS-Ausgangsgröße gemessen. Im Rahmen der durchgeführten Experimente wurden sowohl stationäre Bedingungen bei verschiedenen Verdünnungsraten und Gelöstsauerstoffkonzentrationen, als auch dynamische Veränderungen mittels verschiedener Anregungen über die extrazelluläre Sucrosekonzentration betrachtet. Es wurden hierzu Puls-, Sprung- und Fütterungsstop-Experimente durchgeführt. Die Übereinstimmung zwischen Experiment und Simulationsergebnissen erwies sich nach Parameteranpassung als gut. Gleiches gilt auch für ein erweitertes Modell, das die Glykolyse mit einschließt.