Predicting response to immunotherapy in metastatic melanoma by a personalized mathematical model

Abstract

At present, immune checkpoint inhibitors, such as pembrolizumab, are widely used for the treatment of advanced non resectable melanoma, as they induce more durable responses than other available treatments. However, the overall response rate does not exceed 50%, and prediction of the individual benefit of patients from these therapeutics remains an unmet clinical need. Mathematical models that predict the response of patients with advanced melanoma to immune checkpoint inhibitors can contribute to better informed clinical decisions. The aim of this work was to develop a new personalization algorithm for predicting time to disease progression under pembrolizumab treatment, based on personal mathematical models of patients with advanced melanoma. First, a simple mathematical model was developed for describing the interactions of an advanced melanoma tumor with both the patient’s immune system and the immunotherapeutic drug, pembrolizumab. The local and global dynamics of the treatment-free model was analyzed analytically and numerically. The complete model was then implemented in conjunction with clinical pre-treatment data, in an algorithm which enables prediction of the personal response to the drug. To develop the algorithm, clinical data of 54 patients with advanced melanoma under pembrolizumab were collected retrospectively. In the following, clinical parameters before checkpoint inhibition and in the early course of pembrolizumab treatment were correlated to the mathematical model parameters. Using the algorithm together with the longitudinal tumor burden of each patient, the personal mathematical models were identified and used in simulations to predict the patient’s time to progression. The prediction capacity of the algorithm was validated by the Leave-One-Out cross validation methodology. The results show that zero, one, or two steady states of the treatment-free mathematical model exist in the phase plane, depending on the parameter values of individual patients. Without treatment, the simulated tumors grew uncontrollably. At increased efficacy of the immune system, i.e. due to immunotherapy, two steady states were found, one leading to uncontrollable tumor growth, whereas the other resulted in tumor size stabilization. The model analysis indicates that a sufficient increase in the activation of CD8+ T cells results in stable disease, whereas a significant reduction in T-cell exhaustion, which indirectly promotes CD8+ T cell activity, entails a temporal reduction in the tumor mass, but fails to control disease progression in the long run. Importantly, the initial tumor burden influences the in-treatment dynamics: small tumors responded better to treatment than larger tumors. Among the analyzed clinical parameters, the baseline tumor load, the Breslow tumor thickness, and the status of nodular melanoma were significantly correlated with the activation and exhaustion rates of CD8+ T cells. Using the measurements of these correlates to personalize the mathematical model, the time to progression of individual patients was predicted (Cohen’s κ = 0.489). Comparison of the predicted and clinical time to progression in patients progressing during the follow-up period showed moderate accuracy (R2=0.505). The treatment-free model analysis suggests that disease progression and response to immune checkpoint inhibitors depend on the ratio between activation and exhaustion rates of CD8+ T cells as well as the tumor growth rate. This analysis provides a foundation for the use of computational methods to personalize immunotherapy. Furthermore, the results suggest that a relatively simple mathematical mechanistic model, implemented in a computational algorithm, can be personalized by baseline clinical data before immunotherapy onset. The algorithm, currently yielding moderately accurate predictions of individual patients’ response to pembrolizumab, can be improved by using a larger number of patient files. Validation of the algorithm by an independent clinical dataset will enable its use as a tool for treatment personalization.

Derzeit werden Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie Pembrolizumab häufig zur Behandlung fortgeschrittener, nicht-resektabler Melanome eingesetzt, da sie zu einer dauerhafteren Ansprache auf die Therapie führen als andere verfügbare Behandlungen. Die Gesamtansprechrate liegt jedoch nicht über 50% und die Vorhersage des individuellen Patientennutzens dieser Therapeutika bleibt eine unerfüllte klinische Notwendigkeit. Mathematische Modelle, die das Ansprechen von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren vorhersagen, können die fundierte klinische Entscheidungsfindung verbessern. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, basierend auf persönlichen mathematischen Modellen von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, einen neuen Personalisierungsalgorithmus zur Vorhersage der progressionsfreien Zeit unter Pembrolizumab zu entwickeln. Zunächst wurde ein einfaches mathematisches Modell entwickelt, das die Wechselwirkungen des Tumors mit dem Immunsystem des Patienten und dem Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab beschreibt. Die lokale und globale Dynamik des behandlungsfreien Modells wurde analytisch und numerisch analysiert. Das komplette Modell wurde dann in Verbindung mit den Daten der klinischen Vorbehandlung in einem Algorithmus implementiert, der die Vorhersage des individuellen Ansprechens auf das Medikament ermöglicht. Zur Entwicklung des Algorithmus wurden retrospektiv klinische Daten von 54 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom unter Behandlung mit Pembrolizumab erhoben. Anschließend wurden klinische Parameter vor Behandlungsbeginn sowie aus einem frühen Behandlungsstadium mit den mathematischen Modellparametern korreliert. Mithilfe des Algorithmus und des zeitlichen Verlaufs der Tumorlast jedes Patienten wurden die persönlichen mathematischen Modelle identifiziert und verwendet, um in Simulationen das progressionsfreie Überleben vorherzusagen. Die Vorhersagekapazität des Algorithmus wurde durch die „Leave-One-Out“-Cross-Validierungsmethode gemessen. Die Ergebnisse zeigen, dass abhängig von den Parameterwerten der einzelnen Patienten, null, ein oder zwei stationäre Zustände des behandlungsfreien mathematischen Modells in der Phasenebene existieren. Ohne Behandlung wuchsen die simulierten Tumore unkontrolliert. Bei erhöhter Wirksamkeit des Immunsystems, d.h. durch Immuntherapie, wurden zwei stationäre Zustände gefunden. Einer führte zu unkontrollierbarem Tumorwachstum, der andere zu einer Stabilisierung der Tumorgröße. Die Modellanalyse zeigt, dass ein ausreichender Anstieg der Aktivierung von CD8+ T-Zellen zu einer Stabilisierung der Erkrankung führt, während eine signifikante Reduktion der T-cell exhaustion, die indirekt die Aktivität von CD8+ T-Zellen steigert, eine vorübergehende Reduktion der Tumormasse zur Folge hat, das Fortschreiten der Erkrankung jedoch nicht langfristig kontrolliert. Wesentlich ist dabei, dass die anfängliche Tumorlast die Dynamik während der Behandlung beeinflusst: Kleine Tumore reagierten besser auf die Behandlung als größere Tumore. Von den analysierten klinischen Parametern sind die initiale Tumorgrundlast, die Breslow-Tumordicke und der Status des nodulären Melanoms signifikant mit den Aktivierungs- und exhaustion-Raten von CD8+ T-Zellen korreliert. Anhand der Messungen dieser Korrelationen zur Personalisierung des mathematischen Modells wurde die progressionsfreie Zeit einzelner Patienten vorhergesagt (Cohens κ = 0,489). Der Vergleich der vorhergesagten und der tatsächlichen Zeit bis zur Progression bei Patienten, die in der Nachfolgezeit fortschreiten, zeigte eine moderate Genauigkeit (R2=0,505). Die behandlungsfreie Modellanalyse deutet darauf hin, dass das Fortschreiten der Erkrankung und die Reaktion auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren vom Verhältnis zwischen Aktivierungs- und exhaustion-Raten der CD8+ T-Zellen sowie der Tumorwachstumsrate abhängen. Diese Analyse bietet eine Grundlage für den Einsatz von Berechnungsmethoden zur Personalisierung der Immuntherapie. Darüber hinaus deuten die Ergebnisse darauf hin, dass ein relativ einfaches, mathematisch-mechanistisches Modell, das in einem Computeralgorithmus implementiert ist, durch klinische Basisdaten vor Beginn der Immuntherapie personalisiert werden kann. Der Algorithmus, der derzeit mäßig genaue Vorhersagen über die Reaktion einzelner Patienten auf Pembrolizumab liefert, kann durch die Verwendung einer größeren Anzahl von Patientenakten verbessert werden. Die Validierung des Algorithmus durch einen unabhängigen klinischen Datensatz wird seine Verwendung als Werkzeug zur Personalisierung der Behandlung ermöglichen.