Fe-katalysierte Carben- und Nitren-Transferreaktionen in der Naturstoffsynthese

Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurden zunächst, aufbauend auf den Vorarbeiten von Alt und den Ergebnissen der eigenen Masterarbeit, eisenkatalysierte Carben-Transferreaktionen untersucht. Dabei gelang es mir verschieden substituierte Diazoverbindungen für die Insertion in unterschiedlich polare X H Bindungen unter Verwendung des nukleophilen Eisenkatalysators TBA[Fe] zu aktivieren (Schema 1). Thiole, Amine sowie Silane konnten erfolgreich umgesetzt und deren Substratspektrum erforscht werden. Thiolverbindungen zeigten sich in der Reaktion als besonders geeignet. Eine niedrige Katalysatorladung von 2.5 mol%, kurze Reaktionszeiten von einer Stunde und bis zu quantitative Ausbeuten mit hoher funktioneller Gruppentoleranz wurden erzielt. Amine zeigten geringere Reaktivität und ein limitiertes Substratspektrum, das sich auf sekundäre Amine begrenzt. Die längere Reaktionszeit konnte durch Mikrowellenstrahlung als alternative Energiequelle auf eine Stunde verkürzt werden. Erstmals konnte gezeigt werden, dass TBA[Fe] auch in der Si-H-Insertion Aktivität aufweist. Durch ausführliche mechanistische Studien mittels Hammett-Korrelation konnten Rückschlüsse auf die mechanistische Dichotomie der N H-Insertion und der S-H-Insertion gezogen werden.Das Konzept der TBA[Fe]-katalysierten Carben-Transferreaktion wurde auf aliphatische Azide als Nitren-Transferreagenzien übertragen. Dabei wurde keine C-H-Aminierung beobachtet, aber erfreulicherweise eine C-C-Aminierung von tertiären Alkylaziden. Bei Verwendung von Azidocyclobutanen konnte eine selektive ringexpandierende TBA[Fe]-Katalyse zu den korrespondierenden 3,4-Dihydro-2H-pyrrolderivaten entwickelt und optimiert werden. Die Reaktion zeichnet sich durch eine kurze Substratsynthese und geringe Katalysatorladung von 1.0 mol% aus. Die so dargestellten Strukturmotive finden sich in einer Vielzahl von Wirkstoffen wieder. Die Ergebnisse der Untersuchungen zum Substratspektrum und Reaktionsverfolgung via in-situ-FT-IR-Messung führten zur Postulierung eines Nitren-Transfermechanismus.Um die Anwendbarkeit der bereits von Alt entwickelten TBA[Fe]-katalysierten C-H Aminierung in komplexeren Molekülen zu untersuchen, wurden Studien zur Totalsynthese von Spirotryprostatin A und Spirotryprostatin B aus der Naturstoffklasse der 2,5-Diketopiperazine durchgeführt. Es konnte eine effiziente Synthese zum Schlüsselschritt-Substrat generiert werden.

Initially, in the first section of the presented work, the iron-catalyzed carbene transfer reactions were further developed, which is based on preliminary results by Alt and my master thesis. Hereby, the nucleophilic iron catalyst TBA[Fe] succeeded in activating variously substituted diazo compounds for the insertion into X-H bonds of differing polarity (Scheme 1). The substrate scope was successfully broadened to encompass thiol-, amine- and silane-based derivatives, whereby thiol compounds were found to be particularly suitable. A low catalyst loading of 2.5 mol%, a short reaction time of one hour and up to quantitative yields with high functional group tolerance were achieved. Derivatives bearing an amine moiety exhibited an attenuated reactivity, which limited the scope to secondary amines. However, the reaction time could be reduced to one hour by using microwave irradiation as an alternative energy source. For the first time, this TBA[Fe] catalyzed protocol could be employed in Si H-insertion reactions. Furthermore, extensive mechanistic studies using Hammett-correlation revealed a mechanistic dichotomy between N-H- and S-H-insertion. Secondly, the concept of the TBA[Fe]-catalyzed carbene transfer reaction was applied to aliphatic azides as nitrene transfer reagents. Yet, no C-H amination was observed, but fortunately a C C amination of tertiary alkyl azides was discovered. After optimizations, the developed methodology could be adapted to the selective TBA[Fe]-catalyzed ring-expansion, using azidocyclobutanes to generate the corresponding 3,4-Dihydro-2H-pyrrol-derivatives. Notably, the reaction is characterized by a straight-forward substrate synthesis and a low catalyst loading of 1.0 mol%. The structural motif of the products is found frequently in a large number of active substances, which corroborates the significance of the herein described catalysis. Investigations on the substrate scope applying in-situ FT-IR measurements led to the postulation of a nitrene-transfer-mechanism. Lastly, the applicability of the TBA[Fe]-catalyzed C-H amination, which was already developed by Alt, was investigated in more complex molecules. Accordingly, studies on the total synthesis of spirotryprostatin A and spirotryprostatin B, congeners of the natural product class of 2,5 diketopiperazines, were carried out. An efficient synthesis of the key substrate could be developed.