Die Rolle des orbitalen präfrontalen Kortex bei instrumentellen Lernvorgängen der Ratte

Abstract

Der orbitale präfrontale Kortex (OPFC) wird als Struktur des so genannten Motivationsschaltkreises angesehen, der die Auswahl und Ausführung von zielgerichtetem Verhalten mittels Informationen über den motivationalen Wert von Belohnungen und belohnungsanzeigenden Stimuli steuert. Ziel dieser Doktorarbeit war die Charakterisierung der Rolle des OPFC von Ratten bei der Steuerung von belohnungsgerichtetem Verhalten. Da der OPFC v. a. für die Anpassung des Verhaltens an geänderte Regeln notwendig zu sein scheint, wurde die Rolle des OPFC bei instrumentellem Lernen nach Veränderungen von Stimulus-Belohnungs-Beziehungen (SBB) untersucht, ebenso wie neurochemische Mechanismen im OPFC, die diesen Lernvorgängen zugrunde liegen. In einer Studie (Experiment 2) wurde in einer räumlichen Diskriminationsaufgabe untersucht, ob der OPFC an der Steuerung des instrumentellen Verhaltens durch verschiedene Belohnungsstärken beteiligt ist. Nicht operierte Ratten, scheinläsionierte Ratten und Ratten mit OPFC-Läsionen wurden in einer räumlichen Diskriminationsaufgabe trainiert. Um in dieser Aufgabe eine Futterbelohnung zu erhalten, musste die Taste ausgewählt und gedrückt werden, über der der instruktive Stimulus präsentiert wurde. In jedem Versuchsdurchgang wurde die Position der beleuchteten Taste zufällig und im Voraus bestimmt. Im Standard-Test wurde eine korrekte Antwort auf einer der beiden Tasten, z. B. der linken, jeweils mit 5 Futterstücken belohnt, eine korrekte Antwort auf der anderen Taste jeweils mit 1 Futterstück. Die Ergebnisse zeigten, dass die Läsionen des OPFC das Erlernen dieser Aufgabe nicht beeinträchtigten. Darüber hinaus unterschied sich das Verhalten der OPFC-läsionierten und Kontrolltiere während des Umlernens, des shifts, des re-shifts und der Extinktion nicht. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass der OPFC offensichtlich für die Anpassung des Verhaltens an verschiedene Änderungen von SBB nicht essentiell ist, wenn räumlich-visuelle Stimuli die Belohnungsstärke anzeigen. In einer weiteren Studie (Experiment 1) wurde getestet, ob der OPFC an der Anpassung des Verhaltens an Änderungen von SBB beteiligt ist, wenn nicht-räumliche Stimuli die Belohnungsstärke anzeigen. Nicht operierte Ratten, scheinläsionierte Ratten und Ratten mit OPFC-Läsionen wurden in einer nicht-räumlichen Diskriminationsaufgabe trainiert. Um in dieser Aufgabe eine Futterbelohnung zu erhalten, musste eine Taste gedrückt und nach Präsentation des imperativen Stimulus losgelassen werden. Die Information über die zu erwartende Belohnungsstärke wurde über verschiedene Helligkeitsstufen des instruktiven Stimulus angezeigt. In jedem Versuchsdurchgang wurde zufällig und im Voraus bestimmt, welcher der beiden Stimuli dargeboten wurde. Bei der Hälfte der Tiere bedeutete der helle Stimulus 5 Futterstücke, der gedimmte Stimulus 1 Futterstück. Die Messungen ergaben, dass die OPFC-Läsionen die diskriminative Steuerung der instrumentellen Antworten entsprechend der präoperativ erlernten SBB nicht beeinträchtigte. Allerdings war die Steuerung des instrumentellen Verhaltens nach der Umkehr der SBB bei den läsionierten Ratten verändert. Somit zeigen die Ergebnisse, dass der OPFC offensichtlich nicht am Abruf von präoperativ erlernten SBB, aber an der Anpassung des instrumentellen Verhaltens nach Änderung der SBB beteiligt ist. In der dritten Studie (Experiment 3) wurde untersucht, ob neurochemische Signale im OPFC, die über NMDA-Rezeptoren vermittelt werden, für das Umlernen von SBB wichtig sind. Die Ratten wurden in der bereits beschriebenen nicht-räumlichen Diskriminationsaufgabe trainiert, in der zwei verschiedene Helligkeiten des instruktiven Stimulus die beiden verschiedenen Belohnungsstärken (1 oder 5 Futterstücke) anzeigten. Nach dem Erlernen wurden die SBB umgekehrt und 2 Tiergruppen gebildet, denen entweder Saline oder der NMDA-Rezeptor-Antagonist AP5 in den OPFC infundiert wurde. Das Umlernen wurde 6 Tage getestet, wobei die Mikroinfusionen am 1., 3. und 5. Tag durchgeführt wurden. Die Blockade der NMDA-Rezeptoren im OPFC beeinträchtigte das Umlernen der bereits erlernten SBB: 1. die Reaktionszeiten der korrekten Antworten waren unabhängig von der Antwort-assoziierten Belohnungsstärke allgemein kürzer, 2. der Anteil der verfrühten Antworten war erhöht und 3. die Antworten wurden nicht durch die aktuellen, sondern hauptsächlich durch die früheren SBB gesteuert. Somit geht aus den Ergebnissen hervor, dass NMDA-Rezeptoren im OPFC offensichtlich für die Lernprozesse nach einer Umkehr der SBB benötigt werden. Insgesamt deuten die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit daher auf eine differenzierte Rolle des OPFC bei instrumentellen Lernvorgängen hin: ob die Beteiligung des OPFC erforderlich ist, hängt sowohl von der Art der verwendeten Aufgabenstellung als auch von der Art der Lernprozesse ab. Darüber hinaus konnte erstmals eine Beteiligung von NMDA-Rezeptoren beim Umlernen von SBB nachgewiesen werden.

The orbital prefrontal cortex (OPFC) has been suggested to be part of a brain circuitry through which information on the incentive value of stimuli influences the selection and execution of reward-directed behavioural responses. This PhD thesis investigated the role of the rat OPFC in guidance of reward-directed behaviour. As the OPFC seems to be particularly relevant to adapt behaviour if the rules guiding behaviour are altered, the effects of OPFC lesions on learning of instrumental responding after changes of stimulus-reward contingencies were investigated. In one study (experiment 2), it was examined whether the OPFC is involved in guidance of the speed of instrumental behaviour by visuospatial stimuli predictive of different reward magnitudes. Un-operated rats, sham-lesioned rats and rats with bilateral OPFC-lesions were trained in a visuospatial discrimination task. The task required a lever press on the illuminated of two levers to obtain food reward. On each trial, the position of the illuminated lever was pseudo-randomly determined in advance. Different reward magnitudes were permanently assigned to lever presses to respective sides of the operant chamber, e.g. responses to one lever (e.g. the left one) were always rewarded with one, responses to the other lever with five pellets (e.g. the right one). Results revealed that OPFC lesions did not impair acquisition of the task. In addition, during reversal, shift and re-shift of lever position- reward magnitude contingencies and under extinction conditions, performance of the OPFC-lesioned and control groups did not differ. It is concluded that the OPFC in rats might not be critical for adapting behavioural responses to changes of stimulus- reward magnitude contingencies signaled by visuospatial stimuli. In another study (experiment 1), it was investigated whether the OPFC might be involved in adapting behavioural responses to changes of stimulus- reward magnitude contingencies signaled by non-spatial instead of spatial stimuli. A non-spatial discrimination task was used which is sensitive to subtle changes in discriminative guidance of instrumental behaviour by the anticipated reward magnitudes. The task demands conditioned lever release triggered by an imperative stimulus. The upcoming reward magnitude (5 or 1 food pellet) for each trial was randomly chosen and signalled in advance by distinct instructive stimuli. Results show that OPFC-lesions did not impair discriminative guidance of behavioural responses according to preoperatively acquired stimulus- reward magnitude contingencies. However, guidance of instrumental behaviour was altered in lesioned rats after a reversal of the stimulus- reward magnitude contingencies. The data add further support to the hypothesis that the rat OPFC is not involved in retrieval of acquired stimulus- reward magnitude contingencies but in integration of incentive information to guide behaviour after a reversal of stimulus- reward magnitude contingencies. The third study (experiment 3) was designed to examine whether signals in the OPFC transmitted via N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors are critical for learning a reversal of stimulus- reward magnitude contingencies. Rats were trained in the non-spatial discrimination task demanding conditioned lever release with the two distinct instructive stimuli signalling in advance the upcoming reward magnitude (5 or 1 pellet). After acquisition, stimulus- reward magnitude contingencies were reversed and the two treatment groups received intra-OPFC infusions either of saline or of the NMDA receptor antagonist DL-2-amino-5-phosphonopentanoic acid (AP5). Reversal learning was tested for six days, microinfusions were given on Days 1, 3 and 5. Intra-OPFC blockade of NMDA receptors impaired learning a reversal of the previously acquired stimulus-reward magnitude contingencies: (i) RTs of correct responses were generally shortened regardless of the response-associated reward magnitude, (ii) the proportion of premature responses was increased, and (iii) responses were not guided by the current, but predominantly by the prior significance of the reward predicting stimuli. These findings provide novel evidence for NMDA receptor-dependent plasticity in the OPFC in reversal learning. Taken together, the present studies reveal that the OPFC is involved in adapting goal-directed instrumental behaviour to changes of stimulus- reward magnitude contingencies if non-spatial reward predicting stimuli were presented. Furthermore, the findings suggest that the underlying functional changes might rely on NMDA receptor dependent plasticity in the OPFC.