Die Rolle des Nucleus accumbens bei der Akquisition und Expression von instrumentellem Verhalten der Ratte

Abstract

Der Nucleus accumbens wird als Schnittstelle aufgefasst, über den limbische und corticale Strukturen, die eine belohnungsbezogene Analyse von sensorischen Signalen vornehmen, Zugang zum motorischen System erhalten. Aufgrund der bekannten Verschaltung der beteiligten Transmittersysteme kommt als Überträger dieser "corticalen Informationen" insbesondere der Neurotransmitter Glutamat in Frage. Darüber hinaus erhält der Nucleus Accumbens dopaminerge Afferenzen, die an einer Vielzahl von Funktionen der neuronalen Belohnungsprozessierung beteiligt zu sein scheinen. Ob der Nucleus accumbens dabei an der Vermittlung von zielgerichtetem Verhalten beteiligt ist oder nur eine Aktivierung bewirkt, die den allgemeinen motivationalen Einfluss von emotional bedeutenden Reizen auf das Verhalten vermittelt, ist nach wie vor unklar. Insbesondere elektrophysiologische Arbeiten weisen darauf hin, dass Neuronen im Nucleus accumbens eine Rolle bei der Vermittlung von zielgerichtetem Verhalten zukommt. Anderseits gibt es aber auch Hinweise, die darauf hindeuten, dass der Nucleus accumbens für die Zielgerichtetheit von instrumentellem Verhalten nicht zwingend notwendig zu sein scheint. Dies wird insbesondere durch Läsionen des Nucleus accumbens bestätigt, die zeigen dass die Zielgerichtetheit des Verhaltens durch die Läsionen nicht beeinträchtigt wird. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, die Rolle des Nucleus accumbens bei der Steuerung von zielgerichtetem Verhalten zu untersuchen. Dazu wurde der Frage nachgegangen, inwieweit die Steuerung von zielgerichtetem Verhalten durch belohnungsprädiktive Hinweisreize durch pharmakologische Beeinflussung der Neurochemie des Nucleus accumbens beeinträchtigt wird oder nicht. Die Wirkung der Beeinflussung wurde sowohl während des Erlernens (Akquisition) als auch während Ausführung (Expression) von instrumentellen Verhaltensweisen untersucht. Die Erwartung von Belohung ist ein wichtiger Faktor bei der Führung von instrumentellem Verhalten. Dies zeigt sich unter anderem dadurch, dass die Reaktionszeit von instrumentellem Verhaltensantworten durch die zu erwartende Belohungsmenge determiniert wird. In der hier vorgestellten Arbeit wurde den Ratten eine Hebeldruck-Reaktionszeit-Aufgabe beigebracht, die durch Hinweisreize geführt wurde, die mit zwei unterschiedlichen Belohungsstärken (1 versus 5 Pellets) assoziiert waren. Die zu erwartende Belohungsstärke wurde für jeden Versuchsdurchgang zufällig ausgewählt und zuvor durch einen optischen Hinweisreiz angezeigt. Die unbehandelten, trainierten Ratten (Kontrolltiere) zeigten stets eine deutliche Führung der Reaktionszeiten durch die erwarte Belohungsmenge, d.h. die Reaktionszeiten der instrumentellen Hebelbewegungen waren umso kürzer, je höher die zu erwartete Belohungsmenge war. Das erste Experiment zeigte, dass eine bilaterale Blockade der non-NMDA Rezeptoren mit CNQX oder der NMDA-Rezeptoren mit AP5 im Nucleus Accumbens zu einer generellen Zunahme der Reaktionszeiten führte, jedoch die Führung der Reaktionszeiten durch Hinweisreiz-assoziierte Belohnungsstärken erhalten blieb. Eine indirekte Stimulation der dopaminergen Rezeptoren im Nucleus Accumbens (durch Amphetamin) führte zu einer Abnahme der Reaktionszeiten und beeinträchtigte die Führung der Reaktionszeiten durch die Hinweisreiz-assoziierte Belohnungsstärken. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Nucleus Accumbens offenbar die Intensität instrumenteller Verhalten, sowohl über ionotrope Glutamatrezeptoren als auch über Dopaminrezeptoren vermittelte Signale, moduliert. Demgegenüber scheinen zumindest die ionotrope Glutamatrezeptoren im Nucleus Accumbens an Steuerung von zielgerichtetem Verhalten durch belohnungsprädiktive Hinweisreize nicht beteiligt zu sein. Im zweiten Experiment geht hervor, dass eine Inaktivierung des Nucleus Accumbens, durch das Lokalanästhetikum Lidocain, keine Effekte hatte auf die Reaktionszeiten sowie deren Führung durch die Hinweisreiz-assoziierte Belohnungsstärken hatte. Als mögliche Erklärung für dieses unerwartete Ergebnis wird angenommen, dass eine komplette Inaktivierung des Nucleus Accumbens zu einer funktionellen Reorganisation des beteiligen Netzwerkes führt und damit neue Übertragungswege, unter Umgehung des Nucleus Accumbens, verwendet werden, um die Intensität instrumentellen Verhaltens beeinflussen zu können. Im dritten Experiment wurde der Einfluss einer Blockade der NMDA- bzw. einer non-NMDA-Rezeptoren auf die Akquisition der Hebeldruck-Reaktionszeit-Aufgabe untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass eine Blockade der NMDA- und non-NMDA-Rezeptoren während der frühen Akquisition (Tag 1-6) die Intensität der der instrumentellen Antwort verringerte, jedoch die tendenzielle Führung der Reaktionszeiten nicht beeinträchtigte. Des Weiteren zeigen die Ergebnisse, dass eine Blockade der NMDA- und non-NMDA-Rezeptoren während der frühen Phase der Akquisition (Tag 1-6) offenbar die Etablierung einer signifikanten und dauerhaften Führung der Reaktionszeiten durch die erwartete Belohnunkstärke während der späten Phase der Akquisition erheblich verzögerte. Die reduzierte Intensität der Verhaltensantworten während der frühen Phase der Akquisition, ist möglicherweise Ausdruck einer verminderten motivationalen Aktivierung, die während der Akquisition den zugrunde liegenden Lernvorgang indirekt selbst beeinflusst, indem lernbegünstigende Faktoren wie z.B. Aufmerksamkeit und Affektivität vermindert werden. Mögliche Interpretation der Ergebnisse: Die Intensität von instrumentellem Verhalten wird von multiplen Mechanismen beeinflusst. Einer dieser Mechanismen scheint die motivationale Aktivierung zu sein, die durch Pawlowsch konditionierte Hinweisreize des Kontextes hervorgerufen wird. Der Einfluss solcher Pawlowsch konditionierten Hinweisreize wird offenbar durch den Nucleus accumbens vermittelt, der dadurch die Intensität von instrumentellen Verhalten beeinflusst. Aus den Ergebnissen dieser Arbeit geht hervor, dass an diesem Vorgang die ionotrope Glutamatrezeptoren des Nucleus accumbens offenbar maßgeblich beteiligt sind. Demgegenüber scheint der Nucleus accumbens an der Dekodierung der Hinweis-Belohnungsstärke-Kontingenz nicht beteiligt zu sein und wird damit für die Expression von zielgerichtetem Verhalten vermutlich nicht benötigt.

The expectancy of reward is an important factor to guide instrumental behaviour. This notion is supported by findings that the speed of instrumental responses is determined by expected reward magnitudes, e.g. in rats reaction times of conditioned responses were shortest to the instructive cue predictive of the highest food reward. It is well documented that the nucleus accumbens (ACB), an interface between limbic and motor structures, plays a major role in control of goal-directed actions by reward. The ACB is an integral part of the basal ganglia and receives convergent glutamatergic input from cortical and limbic regions involved in the processing of the incentive significance of cues. In addition, the ACB receives a dopaminergic input from the ventral tegmental area which has been implicated in a number of functions related to neural reward processing, e.g. reward prediction. Electrophysiological studies demonstrated that neurons of the ACB show reward expectation-related activations elicited by reward-predicting stimuli. Furthermore, behavioural studies consistently revealed that the ACB subserves instrumental behaviours elicited by cues associated with natural reward or drugs of abuse. This PhD thesis investigated the role of the rat ACB in guidance of reaction times of instrumental responses by the expectancy of future reward. A lever release reaction time task was used which is sensitive to subtle changes in discriminative guidance of instrumental behaviour by the anticipated reward magnitudes. The task demands conditioned lever release triggered by an imperative stimulus. The upcoming reward magnitude (5 or 1 food pellet) for each trial was randomly chosen and signalled in advance by distinct instructive stimuli. In control rats which acquired the task, reaction times of instrumental responses were significantly shorter to the discriminative cue predictive of high reward magnitude.In the first experiment revealed that bilateral blockade of AMPA/kainate receptors by CNQX or NMDA receptors by AP5 in the ACB produced a general increase of reaction times, but left reaction times guidance by cue-associated reward magnitudes unaffected. Indirect stimulation of dopamine receptors in the ACB by d-amphetamine decreased reaction times and impaired their guidance by cue-associated reward magnitudes. Thus stimulation of dopamine and ionotropic glutamate receptors in the ACB is critically involved in guiding the speed of instrumental responding to stimuli predictive for reward magnitude. The finding that cue-directed instrumental responses were slowed after NMDA and AMPA/kainate receptor blockade, but still determined by the cue-associated reward magnitude add support to the notion that the ACB is not required to perform goal-directed instrumental behaviour, but serves to invigorate instrumental responding.The second experiment demonstrated that inactivation of the ACB by lidocaine had no effect on reaction time and their guidance by cue-associated reward magnitudes. This unexpected finding parallels previous data that lesions of ACB did not impair reaction time performance, while pharmacological manipulation of intra-ACB glutamate or dopamine transmission impaired various aspects of reaction time performance in similar tasks. It is speculated that those experimental manipulations such as transient and permanent inactivation which completely inhibit ACB neuronal output allow alternative routes to be used to effectively control behaviour in the task employed here. In the third experiment examined the effect of NMDA- and AMPA/kainate-receptor blockade in the ACB on learning of instrumental responding guided by reward predictive cues. Results revealed that an intra-AcbC infusion of AP5 or CNQX during early acquisition (Days 1-6) did not interfere with the commencing discriminative guidance of RTs of instrumental responses by cue-associated reward magnitudes, but produced a general increase of RTs. In addition, results indicate that during late acquisition (Days 7-22; no treatment) the establishment of a significant and persistent guidance of RTs of instrumental responses by cue-associated reward magnitudes was altered in those animals subjected to an intra-AcbCc NMDA or AMPA/KA receptor blockade during early acquisition. Taken together, the present findings of the PhD thesis reveals that stimulation of dopamine and ionotropic glutamate receptors in the ACB core is critically involved in guiding the speed of instrumental responding to reward predictive cues. The data further suggest that ACB is not required to perform goal-directed instrumental behaviour, as animals with an intra-ACB NMDA / AMPA / DA receptor blockade were still sensitive to the predicted incentive value of instrumental actions. These finding are consistent with the hypothesis that the ACB invigorates instrumental actions by mediating activating influences of Pavlovian conditioned stimuli during acquisition and expression of on instrumental responding.