Modulation des klassisch-instrumentellen Transfers durch die Neurotransmitter Dopamin und Glutamat

Abstract

Die Ergebnisse aus Experiment 1 belegen, dass eine Blockade der ionotropen Glutamatrezeptoren den generellen Transfereffekt nicht beeinflusst. Dies erscheint zunächst überraschend, da der Acb als eine zentrale Struktur des generellen PIT (Corbit et al., 2001; Hall et al., 2001; de Borchgrave et al., 2002) überwiegend glutamaterge Afferenzen aus corticalen und limbischen Strukturen erhält (Wright et al., 1996; Setlow, 1997; Groenewegen und Trimble, 2007). Allerdings stammen die limbischen Afferenzen des Acb aus der BLA, einer Struktur, welche bekanntermaßen nicht an der Steuerung des generellen PIT beteiligt ist (Blundell et al., 2001; Corbit und Balleine, 2005). Diese anatomischen Befunde legen ebenfalls nahe, dass glutamaterge Projektionen bei der Vermittlung des generellen PIT keine wichtige Rolle einnehmen. Der generelle Transfer beruht jedoch auf der Integrität des CeN (Hall et al., 2001; Holland und Gallagher, 2003; Corbit und Balleine, 2005), welcher vermutlich über GABAerge Efferenzen zu dopaminergen Neuronen des Mittelhirns die Dopamintransmission im Acb moduliert (Parkinson et al., 2000b; Hall et al., 2001; Cardinal et al., 2002a). Die Befunde aus Experiment 1 stehen in Einklang mit diesen Erkenntnissen und zeigen, dass ionotrope Glutamatrezeptoren an der Steuerung des generellen PIT nicht beteiligt sind. Nicht ausgeschlossen werden kann allerdings, dass Glutamat vermittelte Signale an metabotropen Glutamatrezeptoren involviert sind. Auch ist anzunehmen, dass der spezifische PIT durch eine Blockade der Glutamatrezeptoren beeinflusst werden kann, da hierbei die BLA, und deren glutamaterge Projektionen, eine zentrale Rolle einnehmen (Blundell et al., 2001; Corbit und Balleine, 2005). Für eine selektive Beteiligung glutamaterger Mechanismen beim spezifischen PIT spricht auch die Beobachtung, dass eine Läsion des OFC den spezifischen PIT blockiert (Ostlund und Balleine, 2007) und eine Läsion des ACC den generellen Transfer nicht beeinflusst (Cardinal et al., 2003b). Beide Strukturen projizieren glutamaterg zum Acb (Heimer et al., 1991; Groenewegen et al., 1996; Cardinal et al., 2003b; Groenewegen und Trimble, 2007) und besitzen starke reziproke Verbindungen zur BLA (McDonald, 1991; McDonald und Mascagni, 1996; Cardinal et al., 2003b). Durch Experiment 2 konnte nachgewiesen werden, dass auch die VTA eine Schlüsselstruktur im neuronalen Schaltkreis des generellen PIT darstellt (Murschall und Hauber, 2006), was inzwischen auch neuere Studien bestätigen (Corbit et al., 2007; El-Amamy und Holland, 2007). Es wurde angenommen, dass die Dopaminfreisetzung im Acb über Projektionsfasern des CeN zu dopaminergen Neuronen des Mittelhirns moduliert wird (Parkinson et al., 2000b; Hall et al., 2001; Cardinal et al., 2002a). Möglicherweise beeinflussen die GABAergen Efferenzen des CeN (Krettek und Price, 1978; Wallace et al., 1992; Swanson und Petrovich, 1998; Fudge und Haber, 2000; Cardinal et al., 2003a; Phillips et al., 2003) GABAerge Interneurone der VTA, und modulieren auf diese Weise die Aktivität der dopaminergen VTA Neurone (Wallace et al., 1992). Neuerer Erkenntnisse stellen dieses Modell einer einfachen seriellen Verbindung zwischen CeN und Acb jedoch in Frage. Beispielsweise existieren keine eindeutigen Hinweise auf eine robuste Projektion des CeN zur VTA (Price und Amaral, 1981; Zahm et al., 1999; Zahm, 2005). Anatomische Daten weisen eher auf eine polysynaptische Verschaltung beider Strukturen hin. Auch die Ergebnisse der Diskonnektion von CeN und VTA legen eine komplexere Verschaltung beider Strukturen nahe (El-Amamy und Holland, 2007). El Amamy und Holland (2007) berichten, dass eine Läsion der SNc ebenfalls zu einer Beeinträchtigung des PIT führt. Auch das DLS scheint an der Vermittlung verstärkender Einflüsse klassisch konditionierter Stimuli auf instrumentelles Verhalten beteiligt zu sein (Corbit und Janak, 2007a). Aufgrund der vorgestellten Befunde ist davon auszugehen, dass die Verbindung zwischen CeN und Acb nicht nur polysynaptischer Natur ist, sondern weitere Strukturen involviert sind. Dazu zählen die SN, das RRF, der LH und das DLS (Zahm, 2000; Zahm et al., 2001; Fadel und Deutch, 2002; Zahm, 2005; Corbit und Janak, 2007a; El-Amamy und Holland, 2007). Die gewonnenen Daten aus Experiment 3 belegen dass der generelle PIT von D1 und D2 Rezeptoren sowohl im AcbC als auch im AcbSh vermittelt wird. Diese Befunde stimmen mit bisherigen Annahmen überein, dass eine gesteigerte Aktivität des mesoaccumbalen dopaminergen Systems eine erhöhte Wirksamkeit von konditionierten Belohnungs assoziierten Reizen zur Folge hat (Dickinson et al., 2000; Wyvell und Berridge, 2000). Generell besteht ein direkter Zusammenhang zwischen der Dopamintransmission im Acb und der Verarbeitung von klassisch konditionierten Reizen. So hat beispielsweise die Präsentation eines appetitiven klassisch konditionierten Reizes eine Erhöhung der accumbalen Dopamintransmission zur Folge (McCullough und Salamone, 1992; Bassareo und Di Chiara, 1999; Weiss et al., 2000). Vor allem Nahrungs assoziierte Reize, welche in dem hier verwendeten PIT Modell eingesetzt wurden, induzieren eine erhöhte Dopaminfreisetzung, speziell in der AcbC Subregion des Acb (Bassareo und Di Chiara, 1997, 1999; Bassareo et al., 2002; Cheng et al., 2003).

The present study investigated neurochemical mechanisms involved in motivating and directing instrumental behavior. It is well known, that pavlovian stimuli previously paired with food can markedly elevate the rate of food reinforced instrumental responding. This effect, termed Pavlovian instrumental transfer (PIT), depends both on general activating and specific cueing properties of Pavlovian stimuli. PIT critically depends on the amygdala and nucleus accumbens and recent evidence suggest that the general activating properties of Pavlovian stimuli are mediated by mesoaccumbens dopamine systems; however little is known yet about the neurochemical basis of general PIT. In experiment 1 we investigated the effects of a systemic blockade of NMDA and AMPA/KA receptors on general PIT and locomotor activity. In this and all subsequent experiments rats were trained to press a single lever for food, and the effect of a single Pavlovian stimulus previously associated with the same food on performance of that lever was measured in extinction. Results reveal that the competitive AMPA/KA receptor antagonist CNQX (1.5mg/kg i.p) did not alter the overall rate of lever pressing and left PIT intact, i.e. presentation of a Pavlovian stimulus significantly enhanced instrumental responding. Furthermore, CNQX did not affect locomotor activity in an open field. The non-competitive NMDA receptor antagonist dizocilpine (0.08 mg/kg i.p.) elevated the overall rate of lever pressing but did not affect PIT. In addition, dizocilpine increased locomotor activity in an open field. As an AMPA/KA and NMDA receptor blockade did not affect PIT, these data indicate that ionotropic glutamate receptors do not mediate the general activating effects of Pavlovian stimuli on instrumental behaviour. One possibility to explain these findings is that the general form of PIT as tested here critically involves the CeN modulating midbrain mesoaccumbens dopamine neurons by GABAergic projections. In Experiment 2 we examined effects of transient VTA inactivation by direct microinjections of a mixture of the GABAA and GABAB receptor agonists, muscimol and baclofen. Results show that PIT was dose dependently abolished by intra-VTA microinjections of muscimol/baclofen. These results provide the first evidence that the VTA mediates general PIT, probably as a part of a circuit comprising projections from CeN to midbrain dopaminergic neurons. Experiment 3 examined the role of intra Acb dopamine receptors in general PIT. Specifically, we investigated the effects of a selective dopamine D1 and D2 receptor blockade in the shell and core subregion of the Acb on general PIT. Results reveal that PIT was reduced by microinjections of a selective dopamine D1 receptor antagonist and, less pronounced, by microinjections of a selective dopamine D2 receptor antagonist into the NAC core or shell, respectively. The present data demonstrates that a selective D1 blockade and, less pronounced, a D2 receptor blockade both in the AcbC and AcbSh reduced general PIT. These findings provide support to the notion that D1 and D2 receptor-mediated signaling in two major subregions of the Acb mediates the excitatory impact of appetitive Pavlovian stimuli on instrumental behavior. Taken together, our findings suggest that motivating effects of pavlovian cues are mediated by mesoaccumbens dopamine systems including the VTA and both core and shell subregion of the Acb.