Inhibition des PI3K-AKT-mTOR-Signalwegs zur Überwindung der Therapieresistenz beim malignen Melanom

Abstract

Das Melanom gehört zu den malignen Tumoren des Menschen, die im Verlauf der Erkrankung mit hoher Wahrscheinlichkeit Gehirnmetastasen ausbilden, die zum Tod des Patienten führen. In der vorliegenden Arbeit wurde im ersten Teil dargelegt, dass die Inhibition des PI3K-AKT-mTOR-Signalwegs die Sensitivität von Melanomzellen gegenüber Chemotherapie erhöht. Der PI3K Inhibitor LY294002 und der mTOR Inhibitor Rapamycin kombiniert mit Cisplatin oder Temozolomid supprimierten das antiapoptotische Bcl-2 Familienprotein Mcl-1 und induzierten effizient Apoptose in Melanomzellen. Im zweiten Teil der Arbeit wurde gezeigt, dass der FTI Lonafarnib in Melanomzellen den mTOR-Signalweg inhibiert und die proapoptotischen Effekte von Sorafenib in Melanomzellen verstärkt. Die Apoptoseinduktion durch Lonafarnib und Sorafenib ging mit einer Herunterregulation des Bcl-2 Familienproteins Mcl-1 einher. Darüber hinaus regulierten Lonafarnib und Sorafenib die ER-Stress Gene p8 und CHOP hoch und induzierten ER-Stress vermittelte Apoptose. Im dritten Teil der Arbeit wurde dargelegt, dass die Hyperaktivierung des AKT-Überlebenssignalwegs in Melanomhirnmetastasen durch Mikromilieu-spezifische Faktoren, die von Astrozyten sezerniert werden, hervorgerufen wird. Die Inhibition des aktivierten PI3K-AKT-Signalwegs hemmte hocheffizient das Wachstum von Hirnmetastasen im Mausmodell. Die in den drei Teilprojekten erarbeiteten Daten sprechen dafür, dass der PI3K-AKT-mTOR-Signalweg eine entscheidende Rolle bei der Therapieresistenz des Melanoms spielt und dass die effiziente Inhibition dieses Signalwegs eine vielversprechende Strategie zur Überwindung der Therapieresistenz des Melanoms darstellt.

Brain metastases occur in over 70% of patients with metastatic melanoma and are the most common cause of cancer death. In the first part of this thesis it is shown that the inhibition of the PI3K-AKT-mTOR signaling pathway could enhance the sensitivity of melanoma cells towards the tested chemotherapeutics (Cisplatin and Temozolomide). The PI3K inhibitor LY294002 and the mTOR inhibitor Rapamycin combined with Cisplatin or Temozolomide suppressed the expression of the Bcl-2 family protein Mcl-1 and induced apoptosis in melanoma cells efficiently. In the second part we could show that the FTI Lonafarnib inhibits the mTOR signaling pathway and increased the antiapoptotic effects of Sorafenib in melanoma cells significantly. The apoptosis induction by Lonafarnib and Sorafenib was attended by the downregulation of the Bcl-2 family protein Mcl-1. Furthermore Lonafarnib and Sorafenib upregulated the ER stress genes p8 and CHOP and induced ER stress mediated apoptosis. In the third part it could be demonstrated that the hyperactivation of the AKT survival pathway in melanoma derived brain metastasis is due to environmental factors which are secreted by astrocytes. Here we could show that the inhibition of the activated PI3K-AKT signaling pathway blocked efficiently the growth of brain metastasis in a mouse tumor model highly efficient. In conclusion, our data demonstrate that the PI3K-AKT-mTOR signaling pathway plays an crucial role in therapy resistance of malignant melanoma. The results also suggest that the inhibition of this pathway is a promising strategy to overcome the therapy resistance of malignant melanoma.