Please use this identifier to cite or link to this item: http://dx.doi.org/10.18419/opus-4152
Authors: Koschorreck, Markus
Title: Reduced order modeling and analysis of cellular signal transduction
Other Titles: Reduzierte Modellierung und Analyse zellulärer Signalübertragungssysteme
Issue Date: 2009
metadata.ubs.publikation.typ: Dissertation
URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:93-opus-39920
http://elib.uni-stuttgart.de/handle/11682/4169
http://dx.doi.org/10.18419/opus-4152
Abstract: Cellular signal transduction is crucial for the regulation of many physiological processes. Understanding the signaling systems is of high medical interest because malfunctions can result in severe disorders such as cancer and diabetes. The behavior of these systems however, is often nonlinear and cannot be predicted intuitively. Therefore, mathematical modeling is necessary to understand and to analyze the system level properties of cellular signaling. Insulin is a hormone that has a major role in the regulation of glucose concentration in the blood and the cellular energy metabolism. This thesis provides a mathematical model describing hepatic insulin receptor activation as well as insulin degradation and synthesis in vivo. Model analysis shows that insulin clearance and the relative contributions of the liver and the kidney to insulin degradation are highly dependent on insulin concentration. At low concentrations, insulin is mainly degraded by the liver, whereas renal insulin degradation is predominant at high insulin concentrations. Insulin clearance is therefore only a valid measure for the state of the insulin metabolism when corresponding insulin concentrations are taken into account, which is not the case in many experimental studies. Building comprehensive models of complete signaling systems is in many cases impeded by combinatorial complexity. The association and modification of a few proteins can result in an enormous amount of feasible complexes and an equivalent amount of differential equations, when applying the conventional modeling approach. For example, 1.5*10^8 differential equations would be required to describe in detail the insulin signaling system, thereby establishing the need for a reduced order description. This thesis introduces layer-based modeling, a new approximative method for the modeling of cellular signaling systems. Layer-based modeling provides high reduction of the model size and simultaneously a high quality of approximation. The errors introduced by the approximation are dynamically and ultimately bounded. In special cases, the reduced model is exact for steady states or even represents an exact minimal realization of the system. Layer-based models show a pronounced modularity and the state variables have a direct biochemical interpretation. Reduced order model equations can be generated directly employing a procedure quite similar to conventional modeling. The preceding generation of a potentially very large conventional model is not necessary, which allows for the modeling of systems not accessible previously. Furthermore, the computer program Automated Layer Construction (ALC) is presented. Using ALC highly simplifies the generation of the model equations. The models are defined in terms of a rule-based model definition that utilizes a simple but powerful syntax. ALC allows the modeler to define layer-based models of very large systems with a relatively short and simple model definition. The output files of ALC are ready-to-run simulation files in the formats C MEX, MATLAB, Mathematica and SBML. ALC also provides the model equations in LaTeX and plain text format to simplify their publication or presentation. The application of ALC and layer-based modeling is demonstrated for a model definition for a layer-based model of insulin signaling with 51 ordinary differential equations (ODEs) approximating a conventional model with 1.5*10^8 ODEs.
Die zelluläre Signalübertragung hat die Funktion, Signale aus der Umgebung in die Zelle zu übertragen, sie gegebenenfalls zu verstärken und die Aktivität von Zielmolekülen zu beeinflussen. Obwohl viele Komponenten der Signalübertragungssysteme bekannt sind und charakterisiert wurden, sind die Funktionsweise und das Verhalten der Netzwerke in vielen Fällen noch nicht vollständig verstanden. Die Ursache dafür ist, dass die Interaktion von Komponenten mit gut charakterisierten Eigenschaften zu neuen, oft unerwarteten Eigenschaften auf der Systemebene wie zum Beispiel Oszillationen oder Bistabilitäten führen kann. Die mathematische Modellierung ist eine systematische Herangehensweise, um diese versteckten Systemeigenschaften zu erkennen und zu verstehen. Ein Problem bei der Verwendung des konventionellen Modellierungsansatzes ist aber, dass die Assoziation von einigen wenigen Proteinen zu einer sehr hohen Anzahl von möglichen Komplexen und derselben Anzahl von für die Systembeschreibung notwendigen Differentialgleichungen führen kann. Aufgrund dieser kombinatorischen Komplexität kann das Insulinsignalsystem nur dann auf konventionelle Weise modelliert werden, wenn die Komplexbildung stark vereinfacht dargestellt wird und sich die Modellierung auf wenige Prozesse beschränkt. Ein solches konventionelles Modell, das die Dynamik des Insulinrezeptors in Leberzellen und die daran gekoppelte, durch den Abbau und die Synthese von Insulin verursachte Dynamik der Insulinkonzentration im Blut beschreibt, wird in dieser Arbeit vorgestellt und analysiert. Es wird gezeigt, dass die relativen Beiträge von Leber und Nieren zum Insulinabbau in hohem Maße von der Insulinkonzentration abhängen. Die Insulin Clearance ist ein häufig verwendeter Indikator für den Zustand des Insulinstoffwechsels. Es wird gezeigt, dass auch die Insulin Clearance aufgrund von Nichtlinearitäten des Insulinabbaus von der Insulinkonzentration im Blut abhängt. Daraus folgt, dass die Verwendung der Insulin Clearance nur zu sinnvollen Aussagen führen kann, wenn die zugehörige Insulinkonzentration angegeben wird. Die konventionelle Modellierung von Signalsystemen mit auftretender kombinatorischer Komplexität führt zu extrem umfangreichen Modellen, wenn umfassende mathematische Beschreibungen der Systeme erwünscht sind. Eine sinnvolle und handhabbare Beschreibung dieser komplexen Systeme ist nur mit Modellen reduzierter Ordnung möglich. In dieser Arbeit wird eine neue approximative Modellierungsmethode (layer-based modeling) beschrieben, die in hohem Maße für die Modellierung von Signalsystemen mit auftretender kombinatorischer Komplexität geeignet ist. Diese Methode zeichnet sich durch eine starke Verringerung der Systemordnung bei gleichzeitig hoher Approximationsgenauigkeit aus. Die resultierenden Modelle weisen eine ausgeprägte modulare Struktur auf, und die Zustandsgrößen haben eine direkte physiologische Bedeutung. Ein wesentlicher Unterschied zu anderen Modellreduktionsmethoden ist, dass das möglicherweise extrem große konventionelle Modell nicht erstellt werden muss, da das reduzierte Modell direkt generiert werden kann. Die für die Erstellung des reduzierten Modells notwendige Vorgehensweise weist große Ähnlichkeiten zur konventionellen Modellierung auf. Durch die direkte Erstellung der Modelle reduzierter Ordnung wird es möglich, Systeme zu modellieren, die zuvor nicht zugänglich waren. Die Erstellung von reduzierten Modellen für komplexe kombinatorische Systeme wird durch das in dieser Arbeit vorgestellte Computerprogramm ALC (Automated Layer Construction) in hohem Maße vereinfacht. Die Modelle werden durch eine regelbasierte Modelldefinition in einer leicht verständlichen, aber mächtigen Syntax definiert. Die modulare Struktur der reduzierten Modelle spiegelt sich in den Modelldefinitionen wider. Diese werden einer Vielzahl von Konsistenzkontrollen unterzogen, was dazu führt, dass die meisten Fehler in den Modelldefinitionen leicht zu finden und zu beseitigen sind. ALC ist frei verfügbar und kann lokal oder über die ALC-Webseite ausgeführt werden. Die durch die Modelldefinitionen definierten Modelle werden in verschiedenen Formaten (C MEX, MATLAB, Mathematica und SBML) als direkt verwendbare Simulationsdateien ausgegeben. Des weiteren werden die Modellgleichungen auch in LaTeX und Textformat ausgegeben, um die Veröffentlichung und Präsentation der Modelle zu vereinfachen. Das Leistungsvermögen von ALC wird anhand verschiedener Modelldefinitionen demonstriert. Unter anderem wird eine Modelldefinition für ein Modell des Insulinsignalsystems vorgestellt, die die kombinatorische Komplexität berücksichtigt. Diese Modelldefinition führt zu einem reduzierten Modell mit 51 Differentialgleichungen, welches ein konventionelles Modell mit 1,5*10^8 Differentialgleichungen approximiert.
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