Uncertainty and robustness analysis of biochemical reaction networks via convex optimisation and robust control theory

Abstract

In the area of systems biology, dynamical models of biochemical reaction networks are used to derive model-based predictions about the related biological processes. This thesis provides new methods to study how parametric uncertainty affects such predictions. The focus of this study is on predictions about the steady states and the type of dynamical behaviour, such as bistability or oscillations. Concerning steady states, the problem of uncertainty analysis is investigated. For a given extent of parametric uncertainty, the objective is to compute bounds on the variations in the steady states. In view of an underlying feasibility problem, a method based on semidefinite programming is developed to solve this problem. The approach is also applied to compute a measure for the robustness of the location of steady states in the presence of parametric uncertainty. Regarding the effect of parametric uncertainty on the type of dynamical behaviour, the robustness problem is considered. A robustness measure is defined by the extent of parametric uncertainty for which no local bifurcations occur. An approach to solve the robustness problem with frequency domain methods is investigated. The proposed feedback loop breaking method allows to characterise parametric uncertainties for which the type of dynamical behaviour is robust. On the one hand, a lower bound on the corresponding robustness measure is computed by providing Positivstellensatz infeasibility certificates for the underlying equations. On the other hand, the feedback loop breaking concept is adopted for the design of a bifurcation search algorithm in a high-dimensional parameter space. The results of the search algorithm thereby provide an upper bound on the robustness measure. In addition, the novel concept of kinetic perturbations is introduced. This is a class of specific parametric uncertainties which are particularly useful for the analysis of biochemical reaction networks. It is shown that a robustness analysis is performed efficiently for kinetic perturbations by use of the structured singular value. As a side result, the direct relation between kinetic perturbations and changes to the sensitivity of steady states in a biochemical reaction network is demonstrated. To complement the methodological results, a novel model for a specific biochemical signal transduction system within the TNF induced signalling network is constructed. The model is analysed with methods developed in this thesis. In addition to an illustrative application of the new methods, the findings of this analysis also provide new biological insight into TNF signal transduction.

Viele Vorgänge in lebenden Organismen basieren auf biochemischen Reaktionsnetzwerken. Für Aussagen über das Verhalten solcher Netzwerke werden meist dynamische Modelle, beispielsweise in der Form von gewöhnlichen Differentialgleichungen, benötigt. In diesen Modellen werden Modellparameter verwendet, deren Werte allerdings oft einer großen Unsicherheit unterliegen. Parameterunsicherheiten beeinträchtigen die Möglichkeit, mittels des Modells Aussagen über das betrachtete biochemische Reaktionsnetzwerk zu treffen. Das Thema dieser Arbeit ist die Analyse solcher Auswirkungen von Parameterunsicherheiten in Modellen biochemischer Reaktionsnetzwerke. Dabei werden besonders Aussagen über die Ruhelagen sowie den Typ des dynamischen Verhaltens, beispielsweise Oszillationen und Bistabilität, betrachtet. Für die Analyse werden zwei komplementäre Wege betrachtet: die Unsicherheitsanalyse und die Robustheitsanalyse. Bei einer Unsicherheitsanalyse geht man davon aus, dass bestimmte Schranken bekannt sind, innerhalb derer die Parameterwerte unsicher sind. Das Ziel ist dann, einen Bereich für das mögliche Modellverhalten, beispielsweise die Position der Ruhelagen, zu bestimmen. In einer Robustheitsanalyse wird der umgekehrte Ansatz verfolgt. Dabei wird ein bestimmtes gewünschtes Modellverhalten vorgegeben, beispielsweise aufgrund einer Beobachtung am realen Prozess. Zu diesem Modellverhalten wird ein Parameterbereich bestimmt, innerhalb dessen jede mögliche Wahl der Parameter zum gewünschten Modellverhalten führt. Hieraus erhält man Grenzen für die Parameterunsicherheiten, welche keinen Einfluss auf eine entsprechende Aussage zum Modellverhalten haben. Beispielsweise lassen sich mit den in dieser Arbeit entwickelten Verfahren Parameterbereiche bestimmen, innerhalb derer das Auftreten von Oszillationen sichergestellt werden kann.