Chirale Trennung kolloidaler Teilchen in helikalen Flussfeldern

Abstract

Die Händigkeit bzw. Chiralität von Objekten existiert in der Natur auf allen Längenskalen von der molekularen bis zur makroskopischen Ebene. Diese geometrische Eigenschaft ausgedehnter Körper beinhaltet, dass das Spiegelbild mit dem Original nicht zur Deckung gebracht werden kann. Die Entdeckungen von Pasteur, die mehr als 150 Jahre zurückliegen, haben das Interesse an molekularer Chiralität und ihrer Einwirkung auf biologische Systeme geweckt. Es ist seither bekannt, dass Enantiomere, d.h. Moleküle, die unterschiedliche Händigkeit aufweisen, in einer chiralen Umgebung, z. B. einem lebenden Organismus, verschiedene Reaktionen bewirken. Chirale Komponenten chemischer Verbindungen unterscheiden sich unter anderem in ihren sensorischen Eigenschaften wie Geruch und Geschmack. So werden die Enantiomere von Limonen durch einen Orangen- bzw. Zitronenduft wahrgenommen. Während natürliche Stoffe meistens nur in einer Chiralität vorkommen, werden bei einer künstlichen Synthese beide Enantiomere typischerweise in gleichen Anteilen hergestellt. Die beiden Komponenten solcher racemischer Mischungen haben oft sehr unterschiedliche Eigenschaften in Bezug auf ihre physiologische Aktivität, ihren Wirkungsmechanismus, ihre Toxizität und Nebenwirkungen. Die Vermarktung eines Arzneistoffes als Racemat kann wie im Fall von Thalidomid zu dramatischen Folgen führen: ein als Schlaf- und Beruhigungsmittel verschriebenes Medikament führte zu schweren körperlichen Schäden bei Neugeborenen. Das Anwachsen der Aufmerksamkeit in Bezug auf chiralitätsspezifische Unterschiede in chemischer, biologischer und pharmakologischer Wirkung der Enantiomere veranlasste in vielen Ländern die Einführung gesetzlicher Richtlinien, die während der Entwicklung chiraler Arzneimittel eingehalten werden müssen. Dabei werden neben der quantitativen Bestimmung der Zusammensetzung chiraler Arzneistoffe pharmakologische Untersuchungen beider Bestandteile verlangt. Daher ist die Entwicklung leistungsfähiger und zuverlässiger Separationsmethoden und Analysetechniken von zentraler Bedeutung bei der Herstellung von Arzneimitteln, Düngemitteln, Lebensmittelzusätzen und Duftstoffen. Enantiomerengewinnung erfolgt meistens durch Trennung einer racemischen Mischung, wobei hier eine Vielzahl von Methoden zur Auswahl steht. Die typischen Separationstechniken wie Chromatographie und Elektrophorese basieren auf der Verwendung homochiraler Phasen, die selektiv mit einem der Enantiomere reagieren. Die Suche nach einem passenden chiralen Selektor erfolgt in jedem einzelnen Fall nach einer zeitaufwendigen und kostspieligen „trial and error“ Methode. Eine vielseitig anwendbare, auch in kommerzieller Hinsicht interessante Separationstechnik konnte bisher nicht entwickelt werden. Das Konzept chiraler Trennung in mikrofluidischen Kanälen stellt eine attraktive Lösung gegenüber chemischen Verfahren dar. Das vor mehr als 20 Jahren gegründete Forschungsgebiet, das später als µTAS (engl.: Micro Total Analysis System) oder Lab-on-a-Chip bezeichnet wurde, hat sich in vielen Anwendungsgebieten der Chemie und Biologie etabliert. Darunter versteht man experimentelle Systeme, die auf einem wenige Zentimeter großen Chip angeordnet sind und dank ihrer vielfältigen Bauelemente zur Synthese und vollständigen Analyse kleinster Probenvolumen eingesetzt werden können. In dieser Arbeit wird ein neuartiges Konzept zur Enantiomerentrennung in einem Modellsystem bestehend aus kolloidalen Suspensionen chiraler Teilchen in helikalen mikrofluidischen Strömungen demonstriert. Kolloidale Suspensionen werden oft als Modelle für molekulare und atomare Systeme verwendet. Wegen der vielfältigen Beeinflussungsmöglichkeiten mit äußeren Feldern, steuerbaren Wechselwirkungen zwischen den Teilchen und definierter Form und Oberfläche einzelner Partikel finden sie vielseitige Anwendung im Bereich der Grundlagenforschung. Ein weiterer Grund für die Verwendung kolloidaler Teilchen als Modellsystem ist ihre mesoskopische Größe. Die Dynamik des Systems kann durch Verfolgung einzelner Teilchenbahnen mittels optischer Mikroskopie erfasst werden. Die in dieser Arbeit gewonnenen Ergebnisse zeigen, dass Enantiomerentrennung ohne Verwendung chiraler Selektoren auf Mikrometerskala erreicht werden kann. Die Frage nach der Anwendbarkeit dieser Methode auf molekulare Systeme durch Skalierung des Kanals zu kleineren Dimensionen bleibt noch offen. Im Submikrometerbereich gewinnt Brownsche Bewegung zunehmend an Bedeutung, was vermutlich zur Zerstörung chiralitätsspezifischen räumlichen Aufteilung führen kann. Es kann jedoch erwartet werden, dass unsere Methode bei Verwendung kleinerer Kanäle mit optimierter Geometrie zur Trennung chiraler Objekte im Nanometerbereich eingesetzt werden kann.

Handedness or chirality of objects is present in nature on various length scales ranging from molecular systems to macroscopic world. This geometric property of extended objects implies that the mirror image can't be superimposed with the original object by any kind of rotation. The discoveries made by Pasteur more than 150 years ago aroused scientific interest on molecular chirality and its influence on biological systems. Since then it's known that enantiomers, i. e. molecules of opposite handedness cause different reactions in a chiral environment, e. g. living organisms. Despite an identical chemical composition, chiral compounds vary regarding i. a. their sensory properties as in case of limonene whose enantiomers have either an orange or lemon aroma. In contrast to natural systems, where only one chirality is present, compounds being produced by chemical synthesis typically consist of equal amounts of both enantiomers. The components of such racemic mixtures often vary regarding their pharmacological and toxicological properties. Thus, one of them may have no desired effect or cause serious adverse reactions. Thalidomide is probably the most prominent example of a markted racemate which led to dramatic consequences. This sedative drug prescribed on pregnant women in the 1950's was withdrawn after being found to cause severe physical birth defects. Due to increasing awareness of enantio specific pharmacological and toxicological behaviour of chiral compounds, strict regulatory guidelines have been introduced in many countries, which have to be followed during development of new drugs. The determination of enantiomeric ratios must be performed as well as pharmacological tests for each single enantiomer. Hence, the development of efficient and versatile separation and analytical methods is of great importance for production of pharmaceuticals, pesticides, food additives and fragrances. In practice, the production of enantiomerically pure compounds is performed by separation of a racemic mixture. Standard enantiomer separation techniques, e. g. chromatography or capillary electrophoresis, typically make use of chirality specific chemical interactions. Although nowadays a variety of different methods are established, finding a suitable chiral selector is still based on a trial-and-error approach, which is expensive and time consuming. The lack of more universal low-cost separation techniques motivates the development of alternative concepts for chiral separation. In recent years there has been increasing interest in developing separations methods that do not rely on the usage of enantiomeric pure chemical agents. A concept of chiral separation in microfluidic channels is an attractive approach, which overcomes the technical difficulties of conventional chemical methods. Since the first introduction of the principal idea of the µTAS (Micro Total Analysis System) more than 20 years ago, the implementation of microfluidic systems in areas like pharmaceuticals, biotechnology, public health and agriculture is constantly growing. This technology, also termed as Lab-on-a-Chip, implies the usage of a single microchip consisting of a network of channels, which is capable of performing of all steps required for (bio-)chemical synthesis and analysis on small sample volumes. The aim of this work is to demonstrate a new concept of chiral separation in a colloidal model system. Colloidal suspensions are often used as model systems for molecular or atomic systems. Due to defined shape and surface of individual particles, tunable particle-particle interactions and the possibility of manipulation with external fields, colloids serve as an appropriate model system in various fields of fundamental research. The major benefit of colloidal systems arises from the mesoscopic particle size which allows convenient imaging of individual particle trajectories by means of optical microscopy. The results obtained in this work demonstrate a separation mechanism for chiral particles which does not rely on material specific interactions. The separation takes place due to hydrodynamic interactions on micrometer scale. The question remains open whether this method can be applied on chiral molecules by downscaling the system. On the submicrometer length scale the influence of Brownian motion increases, which probably will destroy the enantio specific spatial distribution. However, it can be estimated that our method is applicable for separation of chiral particles on nanometer scale if smaller channels with optimized geometry are used.