Diastereoselective alkylation of bi- and tricyclic lactimethers as a pathway to biologically relevant diketopiperazines

Abstract

Bi- and tricyclic diketopiperazines prove to be useful templates for diastereoselective alkylation. This synthetic route should allow a novel access to diketopiperazine alkaloids, such as tryprostatins and quinocarcins. Tryprostatins are secondary metabolites of an Aspergillus fumigatus marine strain and are inhibitors of the mammalian cell cycle. Quinocarcin has moderate activity against Gram(+)-bacteria and its citrate salt has shown potent antitumor activity against several tumor cell lines. Retrosynthetically, tryprostatin B 20b could be obtained from indole-derived bicyclic diketopiperazine 65, by regioselective prenylation. Breaking the diketopiperazine 65 further down, it derives from two building blocks, the proline-derived lactim ether 63 and bromomethyl indole 66 that could be assembled by stereoselective alkylation at C-3 of diketopiperazine molecule 73. The direct approach to the total synthesis of tryprostatin B 20b was preceded by the investigation of the stereoselective alkylation on a model system, the lactimether derived from the diketopiperazine 73, with different electrophiles, leading to the alkylated lactim ethers 75. In order to confirm the preliminary stereochemical assignment of the lactim ethers 75 and the corresponding diketopiperazines 76 based on NMR and NOE experiments, the diketopiperazines cis-76a,d,e,h were prepared from methyl L-alaninate (77a), L-leucinate (77b), L-valinate (77c) and L-phenylalaninate (77d). L-proline derivative 69 was condensed with the amino acid esters 77 in the presence of EDC and HOBT to give intermediate dipeptides which were immediately cyclized to the diketopiperazines cis-76. The cis-diketopiperazines resulted by cyclization were compared by 1H, 13C-NMR, optical rotation and X-ray crystal structures with the corresponding diketopiperazines obtained by alkylation, leading to the correct assignment of the diastereomers 76. Based on these alkylation experiments, the alkylation reaction of the lactim ether 63 with the bromoindole derivative 66 was carried out under similar reaction conditions.

The second major part consists in the synthetic approach to the quinocarcin system. Retrosynthetically, the quinocarcin system 83 can be obtained via allylsilane addition to an iminium ion, in the allyl-alkylated molecule 124. Breaking the molecule 126 down, it derives from two building blocks, the trycliclic diketopiperazine 134 and (E)-4-bromo-2-butenyl-trimethylsilane 128 that could be assembled by stereoselective alkylation at C-3 of diketopiperazine molecule 134.

Im Rahmen dieser Arbeit wurden zwei Themengebiete bearbeitet. Im ersten Teil wurde die Synthese des bicyclischen Lactimethers 63 und dessen Alkylierung mit verschiedenen Elektrophilen untersucht. Auf diese Weise sollte ein Zugang zu Tryprostatin B (20b), einem Naturstoff mit Antitumoreigenschaften, gefunden werden. Die biologisch relevanten Diketopiperazine Tryprostatin A 20a und B 20b wurden als sekundäre Metabolite aus der Fermentationsbrühe eines marinen Pilzstammes, Aspergillus fumigatus BM939, isoliert. Sie inhibieren vollständig die Zellzyklusprogression und enthalten einen 2-Isoprenyltryptophan- und einen Prolin-Rest, die in die Diketopiperazin-Einheit eingebaut sind. Die Schlüsselstufe der Synthese ist die diastereoselektive Alkylierung des Fragmentes 63 mit Bromindolderivat 66. Die anschließende Prenylierung des alkylierten Produkts 65 sollte zum Tryprostatin B 20b führen. Der Lactimether 63 sollte über die Reaktion des Anhydrid 68 mit Glycinmethylesterhydrochlorid 43 zugänglich sein. Das Bromindolderivat 66 sollte durch regiospezifische Bromierung von 3-Methylindol 67 unter radikalischen Bedingungen erhältlich sein. Um die optimalen Bedingungen für die Alkylierung des Tryprostatin B-Vorläufers zu bestimmen, wurde zuerst die Alkylierung des Lactimethers 63 mit verschiedenen Elektrophilen untersucht. Schließlich wurden die isolierten reinen cis- und trans-Lactimether 75 bei niedriger Temperatur in die entsprechenden cis- und trans- Diketopiperazine 76 überführt. Um die NMR-Zuordnung der Signale der Lactimether 75 und der entsprechenden Diketopiperazine 76 aus NMR- und NOE-Experimenten zu bestätigen, wurden die Diketopiperazine cis-76a,d,e,h aus Methylestern von L-Alanin (77a), L-Leucin (77b), L-Valin (77c) und L-Phenylalanin (77d) dargestellt. Das L-Prolin-Derivat 69 wurde mit den entsprechenden Aminosäureestern 77 in Gegenwart von EDC und HOBT kondensiert und die gewünschten Dipeptide erhalten, die sofort zu den entsprechenden Diketopiperazinen cis-76 cyclisierten. Die 1H- und 13C-NMR-Spektren, Drehwerte und Röntgenstrukturanalysen wurden mit entsprechenden Werten der Diketopiperazine, die durch Alkylierung erhalten wurden, verglichen. Auf der Grundlage von diesen Alkylierungsexperimenten wurde die Alkylierungsreaktion des Lactimethers 63 mit dem Bromoindol-Derivat 66 unter ähnlichen Reaktionsbedingungen durchgeführt. Der zweite Teil dieser Arbeit beschäftigte sich mit der Darstellung von Quinocarcin, einem Tetrahydroisochinolin-Alkaloid, welches ursprünglich aus Streptomyces melanovinaceus isoliert wurde und potentielle Anti-Tumoraktivität gegen verschiedene menschliche Tumorzellenlinien aufweist. Das Quinocarcinsystem 83 wurde in zwei Hauptfragmente geteilt. Das erste Fragment 129 ist auf der Basis von Isochinolin aufgebaut. Die Synthese zu dem tricyclischen Lactimether 129 kann mit der Alkylierung in C-3 Position mit dem Bromolefine 128 beginnen. Piperazin 124 kann in einer vierstufigen Sequenz synthetisiert werden. Fluorid-vermittelte Allylsilan-Addition an das Derivat 124 liefert den Quinocarcinvorläufer 83.