04 Fakultät Energie-, Verfahrens- und Biotechnik

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Institute: search.filters.UBSInstitut.Institut für Zellbiologie und ImmunologieEnd date: 1999

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    ItemOpen Access
    TNF receptors TR60 and TR80 can mediate apoptosis via induction of distinct signal pathways
    (1994) Grell, Matthias; Zimmermann, Gudrun; Hülser, Dieter F.; Pfitzenmaier, Klaus; Scheurich, Peter
    TNF membrane receptors are usually co-expressed in many tissues but their relative contribution to cellular TNF responses is for most situations unknown. In a TNF cytotoxicity model of KYM-1, a human rhabdomyosarcoma cell line, we recently demonstrated that each of the two TNFRs is on its own capable of inducing cell death. Here we show that both receptors are able to induce apoptosis, as revealed from a similar onset of DNA fragmentation and typical morphologic criteria. To obtain additional information about the signaling pathways involved in TR60- and TR80-induced programmed cell death, we have used a series of selective inhibitors of intracellular signaling molecules. The overall pattern emerging from these experiments provides strong evidence for distinct signal pathway usage of TR60 and TR80, indicating protein kinase(s)-mediated control of TR60 signaling and a tight linkage of TR80 to arachidonate metabolism. The subsequent establishment of KYM-1·derived cell lines that display TNFR selective resistance further supports a segregation of TR60 and TR80 signaling pathways for induction of apoptotic cell death. Moreover, these results demonstrate an independent control of the distinct signaling cascades used by TR60 and TR80. This allows a highly flexible regulation of a cellular TNF response in those cases in which both receptors contribute to overall TNF responsiveness.
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    ItemOpen Access
    Autotrope Signaltransduktion durch membranständigen Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)
    (1999) Haas, Elvira; Scheurich, Peter (Prof. Dr.)
    Der Tumor Nekrose Faktor (TNF) ist ein pleiotropes Zytokin, das an der Vermittlung einer Vielzahl verschiedener zellulärer Antworten beteiligt ist. Die überwiegende Mehrzahl biologischer Antworten wird durch die Bindung von TNF an TNF-Rezeptor Typ 1 (TNF-R1) vermittelt. Es sind 2 bioaktive Formen von TNF beschrieben worden: Die membranständige Form des TNF-Moleküls und eine lösliche Form dieses Zytokins, die durch proteolytische Abspaltung der membranständigen Form des TNF entstehen kann. TNF-produzierende Zellen exprimieren oft auch TNF-Rezeptoren und zeigen TNF-Antworten. Inwieweit jedoch membranständiges TNF (tmTNF) an diesen autokrinen bzw. juxtakrinen Signalschleifen beteiligt ist, ist bisher unklar. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, daß HeLa-Zellen, die eine nicht proteolytisch prozessierbare, mutante Form des TNF-Moleküls als membranständiges Molekül exprimieren (HeLatmTNF-Zellen), konstitutiv tmTNF-TNF-R1 Komplexe an der Zelloberfläche exprimieren. Diese Zellen zeigen eine kontinuierliche NF-kB- und p38 MAP Kinase-Aktivierung. Diese konstitutiv aktivierten Signalwege induzieren eine tmTNF-abhängige kontinuierliche Expression des NF-kB-abhängigen IL-6-Gens in diesen Zellen. HeLa-Zellen gehen nach einer kombinierten Behandlung von TNF mit Cycloheximid bzw. mit IFN-g in die Apoptose. HeLatmTNF-Zellen gingen bereits bei einer alleinigen Behand-lung mit Cycloheximid oder IFN-g in Apoptose. Daraus läßt sich schließen, daß HeLatmTNF-Zellen sich in einem kontinuierlichen Aktivierungszustand befinden, der bei Inhibition der Proteinbiosynthese ausreichend ist, um in den Zellen apoptotische Signalkaskaden zu aktivieren. Für diesen Signalweg war kein Zell-Zell-Kontakt notwendig. Es ist deshalb davon auszugehen, daß tmTNF über TNF-R1 auf der gleichen Zelle Signale weiterleiten kann und dadurch zu dem konstitutiv aktivierten Status der Zelle beiträgt. Die Daten weisen darauf hin, daß autotrope Signalschleifen von tmTNF über TNF-R1 existieren.
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    ItemOpen Access
    Immunotherapy of cancer: protective immunization against tumor cell growth with a mutated p53 allele
    (1999) Humar, Matjaz; Pfizenmaier, Klaus (Prof. Dr.)
    Bestimmte Onkogen- und Tumorsuppressorgen-Produkte werden als tumorspezifische Antigene präsentiert, wenn sie in malignen Krebszellen überexprimiert und prozessiert werden. Als Grundlage für die Entwicklung neuer experimenteller Krebstherapien kann die Spezifität und die systemische Überwachung durch das Immunsystem genutzt werden. Dadurch können Tumorzellen mit definierten Onkogen-Mutationen in ihrem Wachstum inhibiert und eliminiert werden. Wir hatten die Absicht eine solche Immunantwort als Mittel der Krebstherapie zu induzieren.